N-乙酰半胱氨酸對維持性血液透析患者炎癥因子的作用*

許 琳 駱 青

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院，山東 泰安 271000)

維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者普遍存在慢性炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài),以輕度升高的C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)等炎癥因子為特征。近年研究發(fā)現(xiàn),炎癥和氧化應(yīng)激在MHD患者中高發(fā),是促使動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展, 最終導(dǎo)致病死率增加的重要原因,有學(xué)者提出了"微炎癥狀態(tài)"學(xué)說,終末期腎衰竭患者廣泛存在營養(yǎng)不良炎癥動脈粥樣硬化綜合征(malnutritioninflammation syndrome,MIA),導(dǎo)致營養(yǎng)不良和動脈粥樣硬化,后兩者又加重炎癥反應(yīng)[1]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)為一含有巰基的化合物, 以往多將其作為黏液溶解劑,是一種療效良好而且安全的呼吸道感染用藥中的祛痰劑。近年許多文獻顯示NAC還是一種抗氧化劑,具有干擾自由基生成,清除已生成的自由基,調(diào)節(jié)細胞的代謝活性,預(yù)防DNA的損傷等作用.氧化應(yīng)激狀態(tài)與微炎癥狀態(tài)是互為因果、相互促進。我們通過觀察NAC對MHD患者炎癥因子的影響,探討其對MHD患者微炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)的治療作用。

1 資料與方法

1.1臨床資料

病例選擇 泰安市中心醫(yī)院血液凈化中心MHD患者60例，其中男性32例，女性28例，年齡36-72歲，平均(41.9+-8.2)歲，慢性腎小球腎炎32例，高血壓腎損害10例，糖尿病腎病13例，成人多囊腎2例，梗阻性腎病3例。每周透析3次，每次4h，全部應(yīng)用百特透析器及碳酸氫鹽透析液，血流量180-280ml/min，透析液流量500ml/min，透析時間7-29個月，平均(17+-8)個月?；颊唠S機分為治療組(男16例，女14例)及對照組(男16例，女14例)。兩組患者近1個月病情穩(wěn)定，已排除感染及惡性腫瘤、肝功能損害、活動性風(fēng)濕性疾病且未使用糖皮質(zhì)激素。兩組患者實驗前性別、年齡、透析時間、血脂水平及基礎(chǔ)腎臟病構(gòu)成差異無顯著性，具有可比性。

1.2方 法

1.2.1實驗室檢測方法

分別在MHD患者用藥前、用藥后6個月進行觀察。所有受檢對象禁食10小時后于清晨空腹采取上肢靜脈血,血液透析患者為透析前采血。CRP用免疫比濁法,試劑盒購自上海波亞生物化學(xué)科技有限公司;腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素1(IL-1)水平的測定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ABC-ELISA)法,試劑盒購自北京科美東雅生物技術(shù)有限公司;血漿谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPx)試劑盒購自南京建成生物工程研究所;血漿總高半胱氨酸(tHcy)試劑盒購自北京科美東雅生物技術(shù)有限公司公司，嚴格按試劑盒操作說明進行檢測。血生化指標:包括血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白(a)[Lp(a)]等使用1650自動生化分析儀檢測。

1.2.2藥物劑量和方法

使用NAC200mg,口服治療,每日3次,療程共6個月。兩組均按常規(guī)給予促紅細胞生成素和鐵劑治療。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后生化指標的變化 治療組治療后Hb、Alb和PA均比治療前有明顯升高(P<0.05或<0.01);觀察組治療前后無明顯變化(P>0.05)。治療后兩組間比較，治療組Hb、Alb和PA均較對照組升高(P<0.05或<0.01)，血TC、TG、HDL-C、LDL-C和Lp(a)水平治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 維持性血液透析患者口服N-乙酰半胱氨酸治療前后生化指標的變化

注:與治療前比較,*P<0.05,**P<0.01;與對照組比較,#P<0.05，##P<0.01

2.2兩組治療前后炎癥因子及氧化應(yīng)激指標的變化 治療組治療后CRP、IL-6、TNF-α值明顯下降(P<0.01),反映了患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)水平逐步下降。IL-1值也有下降,GSHPx值升高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。MHD患者氧化應(yīng)激狀態(tài)的變化tHcy的平均值在治療有明顯下降(P< 0.01)。與對照組比較，治療組CRP、IL-6、TNF-α、tHcy均明顯下降(P< 0.01)，IL-1、GSHPx變化不明顯，見表2

表2 維持性血液透析患者口服N-乙酰半胱氨酸治療前后炎癥及氧化應(yīng)激指標的變化

注:與治療前比較,*P<0.05,**P<0.01;與對照組比較,#P<0.05，##P<0.01

3 討 論

MHD患者微炎癥狀態(tài)是指患者沒有全身或局部顯性的臨床感染征象,但是存在低水平、持續(xù)的炎癥狀態(tài),表現(xiàn)為炎癥因子輕度升高,其實質(zhì)是免疫性炎癥狀態(tài)。大約30%的MHD患者存在這種免疫性狀態(tài),這種狀態(tài)是導(dǎo)致MHD患者高發(fā)動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的原因之一,與MHD患者的預(yù)后密切相關(guān)[2]。

NAC作為一種巰基供給體，抑制谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶,從而使機體局部組織的谷胱甘肽水平增高，同時，NAC可透過細胞膜進入細胞內(nèi)，與細胞內(nèi)多種成分(如蛋白質(zhì)、氨基酸等)反應(yīng),對導(dǎo)致細胞損傷壞死的氧自由基、超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基具有抑制、清除作用,調(diào)節(jié)細胞的代謝活性，具有預(yù)防DNA損傷，調(diào)整基因的表達和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，抗細胞凋亡，保護組織器官的作用[3]。另外，NAC通過清除細胞內(nèi)氧自由基，可保持細胞內(nèi)氧化還原的正常比率和蛋白巰基的功能狀態(tài)，減少巨噬細胞、中性粒細胞等細胞因子的產(chǎn)生[4]。NAC還能增加腎臟局部的一氧化氮含量，引起血管舒張[5-6]，改善微循環(huán)，減輕炎癥反應(yīng)。而微炎癥狀態(tài)與氧化應(yīng)激狀態(tài)互為因果,相互促進[7]。綜上所述，NAC具有抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的作用。本研究顯示,NAC可升高MHD患者Hb、Alb、PA濃度,而已有研究表明,血清白蛋白作為陰性急性時相反應(yīng)蛋白,其血清水平主要受營養(yǎng)不良和炎癥影響,其水平上升可能和機體炎癥及營養(yǎng)不良狀況的改善有關(guān)?；颊郀I養(yǎng)狀況的改善,可能與微炎癥狀態(tài)和生活質(zhì)量及精神健康的改善有關(guān)。用NAC治療6個月后, 治療組患者CRP、IL-6較治療前明顯下降,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,而對照組治療前后無明顯變化，同時兩組比較也有明顯差異，表明患者體內(nèi)炎癥水平的下調(diào)與接受NAC治療有關(guān)。IL-1較治療前有所下降,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示炎癥指標CRP、IL-6可能較IL-1更敏感。GSHPx是人體內(nèi)重要的抗氧化劑,能夠阻斷脂質(zhì)過氧化的鏈式反應(yīng),清除有害氧自由基的毒性，而tHcy有增強脂質(zhì)過氧化的作用,氧化應(yīng)激導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和對DNA的損傷[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療6個月后, tHcy平均值均較治療前明顯下降,而GSHPx平均值較治療前明顯上升,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,表明患者體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)。由此可以看出，用NAC治療后,不僅MHD患者的營養(yǎng)狀態(tài)有了明顯的改善,而且微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)也有明顯的改善。但由于目前缺乏大樣本的臨床研究,且隨訪時間較短,其效果及作用機制還有待進一步論證。

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