重癥膿毒癥患兒血清肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白Ⅰ水平與預后的相關性分析

黃嬌甜 祝益民 盧秀蘭

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應綜合征，心肌損傷在膿毒癥早期即可發(fā)生，并可迅速加重病情，是造成膿毒癥預后不良的主要原因之一。血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)及肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)水平的升高，既往認為是心肌梗死診斷的指標，最近研究發(fā)現(xiàn)沒有冠狀動脈綜合征的ICU危重病(包括休克[1]、嚴重燒傷[2]、新生兒窒息[3]、急性中毒[4]、急性腎功能不全、慢性腎功能不全[5]及膿毒癥[6])患者存在高水平的血清CK-MB及cTnⅠ，提示在疾病過程中可能存在隱匿性的心肌損傷。

心肌CK-MB含量較高，能較早期準確反映心肌損傷，目前傾向用CK-MB作為心肌損傷的常規(guī)檢查項目之一，但其特異度較差，對心肌微小損傷不明顯。cTnⅠ是橫紋肌上的結構蛋白，只存在于心肌細胞中，當心肌細胞因各種原因受損時，游離型cTnⅠ首先迅速透過細胞膜釋放入血，其對心肌損傷的敏感度及特異度均較高，是目前診斷心肌損傷的確定標志物[7,8]。Ammann等[9]證實膿毒癥和膿毒性休克可引起血清cTnⅠ水平升高。感染性休克犬在休克1 h后血清cTnⅠ水平升高可達50%。湖南省兒童醫(yī)院2009年開始關注PICU中膿毒癥患兒心肌酶升高的臨床現(xiàn)象，為此于2009年初在PICU中將CK-MB和cTnⅠ列為常規(guī)檢測項目，試圖在膿毒癥患兒急性生理和慢性健康狀況Ⅱ(APACHEⅡ)評分的基礎上，探討心肌酶與預后的關系。

1 方法

1.1 研究設計 通過復習文獻盡可能選取與危重膿毒癥患兒死亡相關的所有單因素變量，鑒于在膿毒癥患兒并發(fā)心肌損傷發(fā)生率可高達40%，期望CK-MB和cTnⅠ通過COX回歸分析作為獨立危險，結合APACHEⅡ評分和心肌酶水平進一步評估膿毒癥的預后。

1.2 納入和排除標準 同時滿足以下條件者被納入: ①PICU中危重病例評分[10]≤90分的重癥患兒；②符合兒科膿毒癥診斷標準[11]者；③排除心臟手術后、心肺復蘇術后、除顫后及既往有心臟疾病患兒；④排除入住PICU后未能完成相關檢查自動出院的患兒。

1.3 PICU常規(guī)檢測項目 入院后行系統(tǒng)體格檢查、血壓、尿量、心電監(jiān)護、血氧飽和度、血氣分析、血常規(guī)、電解質(zhì)監(jiān)測和ECG檢查。入住PICU后即刻行APACHEⅡ評分，動態(tài)觀察患兒是否存在多器官功能障礙綜合征(MODS)。心肌酶檢測的原則：入住PICU后、24～72 h和轉(zhuǎn)他科治療或轉(zhuǎn)出PICU前檢測，當病情轉(zhuǎn)重時隨時檢測。

1.4 觀察指標及其定義

1.4.1 主要結局指標 出院后30 d時患兒生存與死亡情況，通過入院時登記的聯(lián)系電話進行隨訪調(diào)查，電話失訪病例結局歸為病死。

1.4.2 心肌酶檢測 CK-MB采用酶學法測定，cTnⅠ采用酶標免疫法測定。本研究只選取入住PICU后第1次和24～72 h的CK-MB和cTnⅠ數(shù)據(jù)作為心肌酶學觀察指標。正常值標準：CK-MB 0～24 U·L-1，cTnⅠ 0～0.15 ng·mL-1，大于正常值上限為異常。

1.4.3 APACHEⅡ評分 由急性生理評分、年齡和既往健康評分3部分組成。已廣泛用于對危重患者病情嚴重程度的分析和預后的評估，既可用于單病種患者 ,也可用于混合病種的評價，在急診室或患者入ICU時評定，可最大程度地消除治療對評分結果的影響[12], 目前認為APACHEⅡ評分≥20分，死亡危險度明顯增加，由于APACHEⅡ評分在兒童主要因年齡項無法完善而使其使用受限，本研究將所有研究對象的年齡項均統(tǒng)計為滿分(5分)，因而將APACHEⅡ評分≥25分作為預后較差標準。

1.4.4 與膿毒癥病死相關的其他指標 復習文獻所獲得的與膿毒癥病死相關的指標，翻閱病史選取以入住PICU后第1次檢測的數(shù)據(jù)進行匯總和分析。

1.5 分組 以兒科膿毒癥診斷標準[11]分為膿毒癥組和非膿毒癥組。綜合出院生存結局和出院后30 d生存結局分為死亡亞組和生存亞組；鑒于APACHEⅡ評分與病死率直接相關[12]，以本研究設定的APACHEⅡ評分25分為界值，分為APACHEⅡ評分≥25分亞組和<25分亞組。

2 結果

2.1 一般情況 2009年8月至2010年5月湖南省兒童醫(yī)院PICU共收治746例危重病評分≤90分的危重病患兒，符合本文納入和排除標準的患兒656例進入分析(圖1)。

圖1 研究對象的納入和排除流程圖

Fig 1 Flow chart of participants selection according to inclusion and exclusion criteria

膿毒癥組459例，其中男352例，女107例，年齡40 d至5歲，平均年齡(1.0±0.2)歲。原發(fā)病分布：重癥肺炎175例，顱內(nèi)感染103例，重癥手足口病87例，急性胃腸炎并重度脫水45例，其他49例。

非膿毒癥組197例，其中男151例，女46例，年齡30 d至6歲，平均年齡(1.2±0.5)歲。原發(fā)病分布：重癥肺炎76例，顱內(nèi)感染44例，重癥手足口病37例，急性胃腸炎并重度脫水19例，其他21例。兩組在性別、年齡和原發(fā)病構成比差異無統(tǒng)計學意義，具可比性。

住院期間及隨訪死亡77例，其中膿毒癥組60例，非膿毒癥組17例。膿毒癥組病死率為13.1%(60/459例)，非膿毒癥組病死率為8.6%(17/197例)。

2.2 與膿毒癥患兒死亡相關的獨立危險因素 復習參考文獻[13～15]提取15項與重癥膿毒癥患兒死亡相關的單因素變量，單因素分析結果顯示，膿毒癥組患兒的預后與CK-MB、cTnⅠ水平增高、APACHEⅡ評分≥25分、氧合指數(shù)<200、平均動脈壓<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和Glasgow昏迷評分<9分有關(表1)。

表1 與重癥膿毒癥死亡相關的單因素分析

進一步行COX回歸分析，結果顯示與兒童膿毒癥死亡的有統(tǒng)計學意義的變量為CK-MB、cTnⅠ水平升高和APACHEⅡ評分≥25分(表2)，且血清cTnⅠ和(或)CK-MB水平和APACHEⅡ評分有顯著相關性(r=0.45)。

2.3 膿毒癥組與非膿毒癥組心肌酶水平比較 膿毒癥組205/459例(44.7%)CK-MB和(或)cTnⅠ水平升高，非膿毒癥組37/197例(18.8%)CK-MB和(或)cTnⅠ水平升高，兩組差異有統(tǒng)計學意義。膿毒癥組入住ICU時和入住后24～72 h的CK-MB及cTnⅠ水平均顯著高于非膿毒癥組。兩組24～72 h的CK-MB及cTnⅠ水平均較入住ICU時升高(表3)。

表2 重癥膿毒癥患兒預后危險因素的COX回歸分析

Tab 2 COX regression analysis of risk factors related to prognosis of critically ill patients with sepsis

VariableBSEExp(B)POxygenationindex<200-0.0150.0071.2250.054APACHEⅡscores≥250.7770.3112.0810.016Meanarterialpressure<60mmHg-0.0230.0101.4860.052Glasgowscores<9-0.0130.0041.0230.057AbnormalCK-MBandcTnⅠ0.8610.3332.2610.012

2.4 膿毒癥組不同APACHEⅡ評分和生存結局亞組心肌酶水平比較 APACHEⅡ評分≥25分亞組CK-MB和(或)cTnⅠ水平顯著高于<25分亞組(圖2)；存活亞組CK-MB和(或)cTnⅠ水平顯著高于死亡亞組(圖3)；各亞組24～72 h的CK-MB及cTnⅠ水平均較入ICU時顯著升高(圖2，3)。

表3 膿毒癥組與非膿毒癥組入院后不同時點CK-MB和cTnⅠ水平比較

Notes CK-MB：U·L-1，cTnⅠ：μg·L-1

圖2 APACHEⅡ評分≥25分亞組與APACHEⅡ評分<25分亞組不同時間點CK-MB和cTnⅠ水平比較

Fig 2 Comparison of CK-MB and cTnⅠlevels at different time points between two groups with APACHE Ⅱ scores≥ or <25 subgroup

Notes A: Comparison of CK-MB level at different time points between APACHE Ⅱ scores≥25 subgroup and APACHE Ⅱ scores<25 subgroup; B: Comparison of cTn Ⅰ level at different time points between APACHE Ⅱ scores≥25 subgroup and APACHE Ⅱ scores<25 subgroup

圖3 存活亞組與死亡亞組不同時間點CK-MB和cTnⅠ水平比較

Fig 3 Comparison of CK-MB and cTnⅠlevels between survival subgroup and death subgroup

Notes A: Comparison of CK-MB level between survival subgroup and death subgroup; B: Comparison of cTnⅠ level between survival subgroup and death subgroup

2. 5 膿毒癥組APACHEⅡ評分聯(lián)合心肌酶水平的生存分析 將CK-MB及cTnⅠ分為正常與異常，APACHEⅡ評分≥25分和<25分進行組合，①APACHEⅡ評分≥25分，且CK-MB和(或)cTnⅠ水平增高(1組)；②APACHEⅡ評分≥25分，且CK-MB和(或)cTnⅠ水平正常(2組)；③APACHEⅡ評分<25分，且CK-MB和cTnⅠ水平升高(3組);④APACHEⅡ評分<25分，且CK-MB和cTnⅠ正常(4組)。采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗進行生存分析，1～4組30 d時點存活率分別為42.3%、58.7%、 50.0%和74.1%；平均生存時間及其95%CI分別為13.8 d(10.5～17.2 d)、19.3 d(15.7～22.8 d)、20.6 d(15.6～24.3 d)和24.5 d (20.8～28.1 d)。組間兩兩比較顯示1組患兒的生存時間最短，4組患兒的生存時間最長(圖4)。

圖4 APACHEⅡ評分聯(lián)合CK-MB和cTnⅠ水平的生存分析

Fig 4 Joint survival analysis of APACHE Ⅱ scores and CK-MB, cTnⅠ levels

3 討論

本文雖為回顧性研究，但鑒于入住PICU的患兒病情較重，本研究設計中需要提取的數(shù)據(jù)均為PICU臨床常規(guī)性檢測項目中的數(shù)據(jù)，因此進入分析的病例除了在30 d電話隨訪調(diào)查失訪外，其他設計所需要的數(shù)據(jù)基本完整，對電話失訪病例也以最差的臨床結局計算，從而保證了本研究主要結局指標的客觀性。本研究中重癥膿毒癥患兒死亡相關的單因素變量統(tǒng)一選取入住PICU后第1次檢測的數(shù)據(jù)，一方面保證了提取數(shù)據(jù)在同一個層面，另一方面可最大程度地消除治療對檢測結果的影響。

國外流行病學調(diào)查顯示,膿毒癥的病死率為25%～80%[16]。美國流行病學資料顯示膿毒癥患兒病死率為22.8%，腫瘤并發(fā)膿毒癥患兒的病死率甚至高達68%[17,18]。因而臨床工作中迫切需要簡單易行的指標早期預測膿毒癥患兒預后。

本研究通過建立COX模型進行多元回歸分析，消除各研究因素間的相互混雜，客觀地反映了與疾病預后相關的因素。顯示與膿毒癥患兒死亡有關的因素是CK-MB、cTnⅠ水平升高和APACHEⅡ評分≥25分。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，心肌酶水平升高不僅反映缺血性心肌疾病損傷情況，而且預示膿毒癥等非心源性疾病的心肌損傷及預后不良[19]。Mehta等[20]研究提示膿毒癥休克患者的CK-MB和cTnⅠ水平升高預示更嚴重的病情和更高的病死率。有研究表明cTnⅠ水平的升高提示膿毒癥患者病情加重，存在心臟功能障礙和預后不良[21]。心肌酶異?？赡芴崾净純盒募p傷，若不早期給予干預治療，可迅速發(fā)展為心功能障礙及心力衰竭，從而誘發(fā)MODS[22]。本研究結果顯示，膿毒癥死亡亞組的入住ICU時和24～72 h的CK-MB或cTnⅠ水平均高于存活亞組，提示可能是評估預后的有效指標。

膿毒癥過程中各器官有效灌注量下降，組織細胞發(fā)生缺血和缺氧性損傷。膿毒癥患兒更易并發(fā)心肌損傷，可高達40%。心臟對缺血和缺氧耐受性差，因而成為膿毒癥并發(fā)MODS的主要靶器官。本組459例重癥膿毒癥患兒心肌酶異常的發(fā)生率高達44.7%，顯著高于非膿毒癥患兒，同時心肌酶的水平也顯著高于非膿毒癥組，提示膿毒癥患兒可能存在心肌損傷。

APACHEⅡ評分在國內(nèi)外已被廣泛用于危重病患者病情嚴重程度的分析和預后的評估，是目前國際上應用最廣泛的反映病情危重程度的良好指標，其對病情和預后判斷具有較高的準確性[23]。Knaus等[12]將APACHEⅡ評分用于13所醫(yī)院的5 815例ICU患者,發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ評分與病死率存在顯著的正相關,即評分越高,病死率也越高。其預測病死率的準確性達86%。Arlati等[24]研究結果表明心肌酶學異常的水平與低血壓的程度、APACHEⅡ評分顯著相關。這提示膿毒癥患者的CK-MB、cTnⅠ水平結合APACHEⅡ評分可以用于病情判斷和預后評估。本研究結果表明，膿毒癥患兒隨疾病嚴重程度的增加，APACHEⅡ評分與CK-MB、cTnⅠ水平呈顯著正相關。APACHEⅡ評分<25分亞組與≥25分亞組不同時間點CK-MB或cTnⅠ水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

本研究將APACHEⅡ評分與CK-MB、cTnⅠ水平相組合進行生存分析，APACHEⅡ評分≥25分，且CK-MB和(或)cTnⅠ水平升高患兒的生存時間最短；APACHEⅡ評分<25分，且CK-MB和(或)cTnⅠ正?；純旱纳鏁r間最長；提示兩者均有預測價值，但APACHEⅡ評分的預測價值可能更大。在APACHEⅡ評分的基礎上結合心肌酶有助于判斷膿毒癥的預后。

本研究的不足之處與局限性：①APACHEⅡ評分是公認的對危重病預后評估方法，相比較而言，僅以CK-MB和(或)cTnⅠ異常作為心肌損傷的指標還缺乏說服力，特別是沒有輔以床旁超聲心動圖監(jiān)測心功能指標，如左室射血分數(shù)及心室舒張功能。②雖然重癥膿毒癥患兒預后危險因素的COX回歸分析顯示，APACHEⅡ評分≥25分和CK-MB、cTnⅠ水平升高與預后有關，但氧合指數(shù)<200、平均動脈壓<60 mmHg、Glasgow昏迷評分<90分均臨界于0.05的顯著水平 ，由于在設計時沒有進行樣本量的估算，也許上述3個指標在擴大樣本量的情況下也具有預測價值。③本研究尚不能得出CK-MB、cTnⅠ異常作為獨立危險因素評估膿毒癥預后這樣的結論，只能提示APACHEⅡ評分≥25分抑或CK-MB、cTnⅠ水平升高對膿毒癥預后評估有很好的作用。

[1]Edouard AR.Incidence and significance of cardiac troponin Ⅰ release in severe trauma patients. Anesthe Siology, 2004,101(6):126-228

[2]Wang T(汪濤), He WH. The clinical significance of the dynamic change in serum cardiac troponin in burned patients. Chin J Burns(中華燒傷雜志), 2000, 16(3):138-147

[3]Trevisanuto D, Picco G, Golin R, et al. Cardiac troponin Ⅰ in asphyxiated neonates. Biol Neonate, 2006, 83 (3):190-193

[4]Zhang XC(張新超). Use of cardiac biochemical markers in emergency patients. Chin J Crit Care Med(中國急救醫(yī)學), 2008, 28(3): 265-267

[5]Kanderian AS, Francis GS. Cardiac troponins and chronic kidney disease. Kidney Int, 2006, 69 (7):1112-1114

[6]Bock JL, Singer AJ, Thode HC Jr, et al. Comparison of emergency department patient classification by point-of-care and central laboratory methods for cardiac troponin Ⅰ. Am J Clin Patholo, 2008, 130(7): 132-135

[7]Yamanaka S. Access immunoassay system——troponin I and myocardial damage. Rinsho Byori, 2003, 126(1):84-89

[8]Moammar MQ,Ali MI, Mahmood MA, et al. Cardiac troponin I levels and alveolar-arterial oxygen gradient in patients with community-acquired pneumonia. Heart Lung Circ, 2010, 19(2):90-92

[9]Ammann P, Fehr T, Minder EI, et al. Elevation of troponin I in sepsis and septic shock. Intensive CareMed, 2001, 27(6): 965-969

[10]Song GW(宋國維). 小兒危重病例評分. Chin J Emerg Med(中華急診醫(yī)學雜志), 2003, 14 ( 5):359-360

[11]Goldstein B, Giroir B, Randolph A, et al. International pediatric sepsis consensus conference definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med, 2005, (6):12-18

[12]Knaus WA, Zimmerman JE, Wagner DP, et al. APACHE Ⅱ:a severity of disease classification system. Crit Care Med, 1985,13(10):818-820

[13]Zahorec R, Firment J, Strakova J, et al. Epidemiology of severe sepsis in intensive care units in the Slovak Republic. Infection, 2005, 33( 3) : 122-128

[14]Yang YW(楊燕文), Wang Y, Li BR, et al. Risk factors associated with the death of childhood severe sepsis. J Clin Pediatr(臨床兒科雜志), 2009, 27(1): 46-50

[15]Fiser RT, West NK, Bush AJ, et al. Outcome of severe sepsis in pediatric oncology patients. Pediatr Crit Care Med, 2005, 6(5): 531-536

[16]Fidan H, Sahin O, Yavuz Y, et al. Caffeic acid phenethyI ester reduces mortality and sepsis-induced lung injury in rats. Crit Care Med, 2007, 35 (12) : 2822

[17]Watson RS, Carcillo JA. Scope and epidemiology of pediatric sepsis. Pediatr Crit Care Med, 2005, 6(S3): 3-5

[18]da Silva DE, Koch Nogueire PC, Russo-Zamataro TM, et al. Risk factors for death in children and adolescents with cancer and sepsis/septic shock. J Pediatr Hematol Oncol, 2008,30(7): 513-518

[19]Favory R, Neviene R. Significance and interpretation of elevated troponin in septic patients. Crit Care, 2006, 10(4):222-224

[20]Mehta NJ, Khan IA, Gupta V, et al. Cardiac troponin Ipredicts myocardial dysfunction and adverse outcome in septic shock. Inter J Cardial, 2004, 95(1):13-17

[21]Lancel S, Joulin O, Favory R, et al. Ventricular myocyte caspases are directly responsible for endotoxin-induced cardiac dysfunction. Circulation, 2005,111(20):2596-2604

[22]Chen XN(陳賢楠). 小兒多臟器功能不全綜合征. Mordern Practical Medicine(現(xiàn)代實用醫(yī)學), 2003, 12(15): 731-733

[23]Shen H(沈洪). 對危重病人預后指標的量化性評價. Chin J Emerg Med(中華急診醫(yī)學雜志), 2002,11(1):64-65

[24]Arlati S, Brenna S, Prencipe I, et al. Myocardial necrosis in ICU patients with acute non-cardiac disease: a prospective study. Intensive Care Med, 2000, 26(1): 31-37