兒童腎病綜合征并發(fā)血栓8例分析

管 娜 姚 勇 肖慧捷 楊學(xué)東 丁 潔

腎病綜合征(NS)是兒童常見(jiàn)的腎臟疾病，主要表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高膽固醇血癥和水腫。高凝狀態(tài)是NS特征性的病理生理狀態(tài)之一，血栓是與高凝狀態(tài)相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，影響患兒的預(yù)后，早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防至關(guān)重要[1]。通常認(rèn)為，腎靜脈血栓是NS患兒最常見(jiàn)的血栓并發(fā)癥[2]，但其他部位的血栓也不少見(jiàn)。本研究回顧性分析北京大學(xué)第一醫(yī)院(我院)兒科腎臟病房近15年收治的NS并發(fā)血栓患兒的臨床資料，對(duì)臨床確診的NS并發(fā)血栓的種類和臨床特點(diǎn)進(jìn)行探討。

1 方法

1.1 采集病例的標(biāo)準(zhǔn) ①1996年7月至2011 年5月在我院兒科腎臟病房住院的診斷為NS的病例；②通過(guò)影像學(xué)檢查確診血栓者。

1.2 NS診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷NS[3]：24 h尿蛋白定量≥50 mg·kg-1，血漿白蛋白<30 g·L-1，血漿膽固醇>5.7 mmol·L-1，并伴有不同程度的水腫。

1.3 資料采集項(xiàng)目 通過(guò)電子化數(shù)據(jù)庫(kù)查閱符合收集標(biāo)準(zhǔn)病例的臨床資料，包括①性別和發(fā)生血栓的年齡等。②24 h尿蛋白定量、血清白蛋白水平，NS臨床分型和病理類型。③血栓的部位和癥狀，影像學(xué)檢查結(jié)果；血清膽固醇、纖維蛋白原和D-二聚體水平；治療和預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共收集NS并發(fā)血栓患兒8例，其中男7例，女1例。NS病程0.2～12年。7例激素耐藥，1例激素敏感。NS單純型5例，腎炎型3例。發(fā)生血栓的年齡為4～18歲，平均(10.6±3.9)歲。5例患兒行腎臟病理學(xué)檢查，其中微小病變3例，膜性腎病2例(表1)。

2.2 血栓的臨床表現(xiàn) 靜脈血栓6/8例(75%)：門(mén)靜脈血栓并發(fā)腸系膜靜脈血栓1例，肺栓塞1例，雙腎靜脈及下腔靜脈血栓并發(fā)肺栓塞1例，雙腎靜脈血栓并發(fā)肺栓塞1例，顱內(nèi)靜脈血栓2例。動(dòng)脈血栓2/8例：左脛前動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈血栓各1例。

2.2.1 動(dòng)脈血栓 例1因左側(cè)肢體持續(xù)疼痛

發(fā)現(xiàn)左脛前動(dòng)脈血栓，之后出現(xiàn)左股淺動(dòng)脈血栓，右側(cè)髂外動(dòng)脈及髂總動(dòng)脈血栓；例6既往有顱內(nèi)出血病史，本次因頭部外傷后抽搐發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈血栓。

2.2.2 靜脈血栓 例2因腹痛、嘔吐、血便和發(fā)熱就診發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈血栓并發(fā)腸系膜靜脈血栓和腸穿孔；例3因咯血、呼吸困難發(fā)現(xiàn)肺栓塞；例4因胸痛發(fā)現(xiàn)肺栓塞和雙腎靜脈及下腔靜脈血栓；例5因肉眼血尿、咳嗽發(fā)現(xiàn)肺栓塞和雙腎靜脈血栓；例7因頭部外傷后頭痛發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)靜脈血栓；例8于頭痛、嘔吐后發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)靜脈血栓。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 5/8例患兒行心磷脂抗體檢測(cè)，均為陰性；7/8例患兒血清白蛋白<20 g·L-1。8例患兒血漿纖維蛋白原均增高(>4 g·L-1)。8例患兒均行血漿D-二聚體檢測(cè)，7例明顯增高，其中6例>1.0 mg·L-1。5/8例患兒血膽固醇>10 mmol·L-1(表1)。

2.4 影像學(xué)檢查結(jié)果

2.4.1 動(dòng)脈血栓 例1血管超聲顯示左側(cè)股淺動(dòng)脈管腔內(nèi)充滿血栓樣低回聲團(tuán)，未見(jiàn)血流充盈，右側(cè)髂外動(dòng)脈及髂總動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，并可見(jiàn)附壁血栓，管腔狹窄，約為2.0 mm，血流頻譜失常，舒張期血流返回。印象：左側(cè)股淺動(dòng)脈血栓形成，血管閉塞；右側(cè)髂外動(dòng)脈及股總動(dòng)脈血栓形成,血管狹窄>75%。例6頭顱CT顯示腦室及腦溝稍增寬；頭顱MRI示左側(cè)頂、枕、額葉以及左側(cè)丘腦多發(fā)異常信號(hào)，主要累及灰質(zhì)，考慮為腦梗死；MRA示左頸內(nèi)動(dòng)脈巖內(nèi)段輕度狹窄。

2.4.2 靜脈血栓 例2 腹部CT示腸系膜上靜脈及其分支、脾靜脈、門(mén)靜脈主干及其分支可見(jiàn)多發(fā)軟組織密度充盈缺損影，印象：腸系膜上靜脈及分支，脾靜脈，門(mén)靜脈主干及其分支彌漫血栓形成。腹部血管超聲示門(mén)脈主干內(nèi)徑1.2 cm，門(mén)脈矢狀部-主干及部分脾靜脈可見(jiàn)實(shí)性成分。印象：門(mén)靜脈和脾靜脈血栓形成。

例3肺灌注顯像示右下肺放射性分布呈減淡缺損區(qū)(圖1)，考慮肺栓塞。

圖1 例3肺灌注顯像所見(jiàn)

Fig 1 Lung perfusion image of case 3

Notes A: ANT, B: LEFT, C: LPO, D: LAO, E: POST, F: RIGHT, G: RPO, H: RAO. The perfusion of right lower lung was poor

例4肺灌注顯像示左肺上葉前段、舌段，左肺下葉基底段，右肺上葉后段，右肺中葉及下葉可見(jiàn)放射性減低缺損區(qū)，考慮肺栓塞。血管超聲示下腔靜脈內(nèi)可探及血栓栓子4.5 cm×1.2 cm，左腎靜脈腔內(nèi)血栓栓子5.3 cm×1.1 cm，右腎靜脈內(nèi)血栓栓子1.5 cm×1.4 cm。例5肺灌注顯像示右肺中葉外段和右肺背段血流灌注減低，左肺上葉尖后段和背段局部血流灌注減低，考慮肺栓塞。腎臟超聲示右腎內(nèi)靜脈血流減少，部分腎內(nèi)靜脈輕度擴(kuò)張，約8 mm，其內(nèi)可見(jiàn)血栓形成；左腎內(nèi)靜脈血流減少，部分靜脈內(nèi)血管輕度擴(kuò)張，印象：雙腎靜脈血栓形成。

例7頭顱MRI示左側(cè)枕部可見(jiàn)條狀T2高信號(hào)(圖2A)。頭顱MRV示左側(cè)橫竇、部分乙狀竇及上矢狀竇后部、直竇血流信號(hào)細(xì)小且斷續(xù)，考慮靜脈竇血栓(圖2B,C)；頸部血管超聲示右側(cè)頸內(nèi)靜脈直徑0.75 cm，其內(nèi)可見(jiàn)3.88 cm×0.35 cm回聲型栓塞物，局部血流束狹窄，印象：右側(cè)頸內(nèi)靜脈陳舊性血栓。例8頭顱CT基本正常；MRI示雙側(cè)丘腦可見(jiàn)片狀T2WI高信號(hào)(圖3A)，F(xiàn)LAIR高信號(hào)(圖3B)，DWI稍高信號(hào)(圖3C)；頭顱MRV示下矢狀竇、直竇、右側(cè)橫竇、右側(cè)乙狀竇和右側(cè)頸內(nèi)靜脈未見(jiàn)顯示；上矢狀竇、左側(cè)橫竇未見(jiàn)充盈缺損，符合靜脈性梗塞(圖3D,E)。

2.5 治療和短期預(yù)后 6/8例具有影像學(xué)隨訪資料，例3和例5因經(jīng)濟(jì)困難出院后失訪。

2.5.2 靜脈血栓 例2予抗凝治療，腹痛緩解1周后再次加重，出現(xiàn)發(fā)熱，行腹部血管超聲和腹部CT檢查確診腸系膜上靜脈及分支血栓，腸穿孔后行腸切除術(shù)，切除壞死腸管15 cm，術(shù)后1和18個(gè)月復(fù)查腹部血管超聲和CT未見(jiàn)血栓。

例4予肝素抗凝治療2周后胸悶癥狀好轉(zhuǎn)，1個(gè)月后下腔靜脈和左腎靜脈血栓消失，右腎靜脈血栓大部分再通，治療45 d后腎靜脈血栓消失。

例7予肝素、華法林抗凝治療20 d后頭痛癥狀消失，50 d復(fù)查頭顱MRI未見(jiàn)異常(圖2D)，MRV示上矢狀竇、雙側(cè)橫竇、乙狀竇內(nèi)充盈缺損區(qū)較前減少(圖2E,F)。例8予肝素抗凝治療10 d后頭痛癥狀消失，21 d后復(fù)查頭顱MRI腦實(shí)質(zhì)內(nèi)異常信號(hào)消失(圖3F,G,H)，頭顱MRV未見(jiàn)改善(圖3I,J)。

圖2 例7治療前后頭顱MRI和MRV比較

Fig 2 Comparison of head MRI and MRV before and after treatment in case 7

Notes A: Head MRI (T2WI) before treatment showed high T2 signal in left occipital lobe; B, C: Head MRV before treatment showed weak and discontinuous signal in left transverse sinus, left sigmoid sinus, the rear of the superior sagittal sinus and straight sinus. The signal of inferior sagittal sinus was weak; D: Head MRI (T2WI) after treatment showed normal image; E, F: Head MRV after treatment showed segmental signal in the superior sagittal sinus, bilateral transverse sinus and sigmoid sinus. The signal of bilateral transverse sinus and sigmoid sinus was improved

圖3 例8治療前后頭顱MRI和MRV比較

Fig 3 Comparison of head MRI and MRV before and after treatment in case 8

Notes A-C: Head MRI before treatment showed high T2WI signal, high FLAIR signal, and high DWI signal in bilateral thalamus. A: T2WI; B: FLAIR;C: DWI; D, E: MRV showed no signal of inferior sagittal sinus, straight sinus, right transverse sinus, sigmoid sinus and jugular vein before treatment. F-H: Head MRI after treatment showed the abnormal signal in bilateral thalamus disappeared. F: T2WI;G: FLAIR;H: DWI; I, J: Head MRV after treatment showed no change

3 討論

3.1 NS并發(fā)血栓的種類 Chugh等[4]對(duì)44例12～65歲的NS患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)25%的患者存在腎靜脈血栓。本研究顯示，盡管靜脈血栓最為常見(jiàn)，但其受累部位散見(jiàn)于腎靜脈、肺、顱內(nèi)靜脈、門(mén)靜脈、腸系膜靜脈和下腔靜脈，其中肺栓塞3/8例(37.5%)，腎靜脈血栓2/8例(25.0%)，表明NS患兒肺栓塞的發(fā)生率可能并不低于腎靜脈血栓。目前中國(guó)關(guān)于NS患兒并發(fā)肺栓塞的報(bào)道并不多見(jiàn)，除本研究中報(bào)道的3例肺栓塞外，我院前期[5]對(duì)血清D-二聚體增高的NS患兒行肺灌注顯像篩查，確診8例肺栓塞患兒，其中7例無(wú)癥狀，提示臨床可能存在隱匿性肺栓塞。由于肺栓塞可導(dǎo)致猝死，且早期癥狀隱匿，因此對(duì)NS患兒出現(xiàn)胸悶、咳嗽和咯血等癥狀時(shí)應(yīng)重視并發(fā)肺栓塞的可能。

NS并發(fā)顱內(nèi)靜脈血栓近年來(lái)逐漸被認(rèn)識(shí)，目前報(bào)道尚不多[6]。本研究發(fā)現(xiàn)2/8例顱內(nèi)靜脈血栓患兒均為男性，均表現(xiàn)為頭痛和嘔吐。頭顱CT檢查未發(fā)現(xiàn)血栓表現(xiàn)，不能確診，而頭顱MRV檢查顯示受累范圍廣，提示對(duì)于具有頭痛癥狀的NS患兒即使頭顱CT檢查正常也不能除外顱內(nèi)靜脈血栓。Appenzeller等[7]探討了影像學(xué)檢查對(duì)24例顱內(nèi)靜脈血栓患者的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)CT掃描對(duì)顱內(nèi)靜脈血栓的診斷率僅為62.5%，因此對(duì)于NS患兒有頭痛癥狀時(shí)應(yīng)早期行頭顱MRI及MRV檢查。

3.2 發(fā)生血栓的人口學(xué)特征 本研究對(duì)NS并發(fā)血栓患兒的臨床特征進(jìn)行分析，發(fā)生血栓的平均年齡為10.6歲，男女比例為7∶1，初步提示10歲左右NS男童可能更易發(fā)生血栓。Kerlin等[8]對(duì)326例NS患兒并發(fā)血栓的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示NS起病年齡>12歲是血栓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有研究顯示，嬰兒期和青少年期是血栓發(fā)生的高危年齡[9，10]，青少年期血栓易感性的機(jī)制尚不明確，可能與青春期的生理特點(diǎn)有關(guān)。本研究初步顯示男性發(fā)生血栓的概率是女性的7倍，目前關(guān)于性別對(duì)血栓發(fā)生的影響尚無(wú)定論，可能存在性激素水平對(duì)靜脈血栓的影響。

3.3 提示血栓的血液學(xué)指標(biāo) 本研究對(duì)NS并發(fā)血栓患兒的相關(guān)血液學(xué)檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行分析。關(guān)于血清白蛋白水平與血栓發(fā)生的關(guān)系尚無(wú)定論，有研究提示血清白蛋白水平與血栓發(fā)生有關(guān)，當(dāng)血清白蛋白<20 g·L-1時(shí)易發(fā)生高凝狀態(tài)。也有研究報(bào)道兩者不具有相關(guān)性[11]。本研究7/8例患兒血清白蛋白<20 g·L-1，其中3例<10 g·L-1，表明嚴(yán)重的低白蛋白血癥容易導(dǎo)致血栓的發(fā)生。高纖維蛋白原血癥(纖維蛋白原>4 g·L-1)曾被中國(guó)學(xué)者作為NS高凝狀態(tài)的重要指標(biāo)之一[12]，本研究8例患兒血纖維蛋白原水平均>4 g·L-1，表明高纖維蛋白原血癥可能對(duì)血栓具有預(yù)警作用。

普遍觀點(diǎn)認(rèn)為D-二聚體是肺栓塞的可靠初篩指標(biāo)，尤其具有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，但其特異度不高，也有研究認(rèn)為D-二聚體可作為深靜脈血栓的標(biāo)記物[13]。本研究7/8例NS并發(fā)血栓患兒的D-二聚體增高，提示D-二聚體對(duì)肺栓塞的特異度不高，對(duì)D-二聚體增高的患兒需警惕血栓，但D-二聚體正常的患兒也有發(fā)生血栓的可能性，尤其是本研究2例顱內(nèi)靜脈血栓患兒中1例血D-二聚體僅輕微增高(0.67 mg·L-1)，1例正常。關(guān)于顱內(nèi)靜脈血栓目前尚缺乏特異性的血液學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，F(xiàn)luss 等[14]回顧性分析了21例并發(fā)顱內(nèi)靜脈血栓的NS患兒，發(fā)現(xiàn)僅嚴(yán)重的低白蛋白血癥和抗凝血酶Ⅲ下降有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。因此對(duì)于有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的NS患兒即使血清D-二聚體正常也應(yīng)高度警惕顱內(nèi)靜脈血栓，需行頭顱影像學(xué)檢查確診。

高膽固醇血癥是NS患兒高凝狀態(tài)的重要機(jī)制，本研究5/8例患兒在診斷血栓時(shí)血膽固醇>10 mmol·L-1，提示顯著的高膽固醇血癥可能與發(fā)生血栓有關(guān)。

本研究對(duì)我院兒科腎臟病房15年收治的8例NS并發(fā)血栓患兒進(jìn)行了回顧性調(diào)查，結(jié)果初步提示對(duì)于10歲左右男性，有顯著低白蛋白血癥、高纖維蛋白原血癥、血D-二聚體增高的NS患兒應(yīng)更加警惕血栓并發(fā)癥，除以往關(guān)注的腎靜脈血栓外，需要重視肺栓塞以及顱內(nèi)血管血栓。對(duì)于具有頭痛、嘔吐癥狀的NS患兒宜早期行頭顱MRI和MRV或MRA檢查確診；對(duì)于有腹痛、血便、肢體疼痛、胸悶、咳嗽、咯血或肉眼血尿等癥狀的NS患兒需早期通過(guò)影像學(xué)檢查，仔細(xì)查找潛在的血栓，爭(zhēng)取早期治療，以避免組織壞死和死亡等不良事件的發(fā)生。對(duì)NS患兒腎病未緩解時(shí)宜定期監(jiān)測(cè)血液高凝狀態(tài)指標(biāo)以指導(dǎo)抗凝藥物的合理應(yīng)用。

本研究的不足之處和局限性：①本研究為回顧性收集臨床資料，某些臨床資料如患兒入院前的抗凝治療情況多未記錄，有些影像學(xué)資料保存的完整性欠缺；②對(duì)NS并發(fā)血栓的指示性指標(biāo)無(wú)精確的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，同時(shí)所觀察的病例數(shù)有限，難以對(duì)發(fā)生血栓的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，NS并發(fā)血栓的指示性指標(biāo)還有待更大樣本的前瞻性研究。

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