2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環(huán)己烯-1-甲醛的合成

錢 豪 黃忠印 盧蓓蓓 朱幸丹 俞紅燕

（1.紹興文理學(xué)院化學(xué)與化工學(xué)院，浙江 紹興 312000；2.浙江醫(yī)藥股份有限公司維生素廠，浙江 紹興 312000）

2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環(huán)己烯-1-甲醛作為醫(yī)藥化工中間體有良好的應(yīng)用前景，其分子結(jié)構(gòu)獨(dú)特，存在醛、肟基和雙鍵三種基團(tuán)，Hoffmann等［1］在DE3231189中以2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環(huán)己烯-1-甲醛為原料制備得到許多重要的醫(yī)藥中間體。Hoffmann等［2］又在US4517382中報(bào)道：以環(huán)檸檬醛為原料在無水大量酸存在下與亞硝?；衔锓磻?yīng)制備得到2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環(huán)己烯-1-甲醛。該方法收率良好，但反應(yīng)需在無水大量酸存在下進(jìn)行，操作較復(fù)雜繁瑣，且原料環(huán)檸檬醛比較昂貴。

目前，環(huán)檸檬醛大都是以檸檬醛用一級或二級胺保護(hù)醛基，在大量酸存在下低溫環(huán)化，水解脫胺制備得到［3-5］。該反應(yīng)也在無水大量酸存在下進(jìn)行。

本著低碳綠色化學(xué)的宗旨，設(shè)計(jì)了以下工藝路線制備2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環(huán)己烯-1-甲醛：以檸檬醛為原料經(jīng)苯胺保護(hù)、濃硫酸環(huán)化、亞硝化、水解制備得到。（該方法已申請中國發(fā)明專利CN：20110247006.5）反應(yīng)式如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

分析儀器與設(shè)備：核磁共振儀，AVANCE DMXⅡⅠ400M（TMS內(nèi)標(biāo)，Bruker公司）；氣相色譜：科曉GC1690。

將30.4g（0.2mol）檸檬醛用30mL二氯乙烷稀釋加入250mL四口瓶中，水浴保溫，室溫?cái)嚢柘拢徛稳?0.0g苯胺在20mL二氯乙烷中的溶液。滴加完畢，再攪拌0.5h，薄層跟蹤反應(yīng)完畢（展開劑：乙酸乙酯：石油醚=1：3）。將反應(yīng)混合液用無水硫酸鈉干燥，干燥后的檸檬醛亞胺的二氯乙烷溶液可以直接用于環(huán)化反應(yīng)。

500mL四口瓶中加入90mL 98％的濃硫酸和100mL二氯乙烷混合攪拌，在劇烈攪拌下，于-20℃左右將上面制得的亞胺溶液緩慢滴入其中，約1h加完，滴畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min。再于-10℃下將26.5g亞硝酸戊酯滴加入其中，3h左右滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h。

1000mL燒杯中放一盒碎冰，在攪拌下，將上述反應(yīng)液緩慢加入，加完后于室溫下攪拌至粘稠物消失，分層，有機(jī)相水洗，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，殘留物經(jīng)過短柱得到深黃色粘稠液體，再經(jīng)環(huán)己烷重結(jié)晶得到淺黃色固體18.4g為2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環(huán)己烯-1-甲醛，含量99.1％，收率50.1％。

1HNMR（δ，ppm，CDCl3）：1.256（s，6H，2*CH3）；1.596（t，J=7.2Hz，2H，CH2C（CH3）2）；2.234（s，3H，CH3）；2.692（t，J=7.2Hz，2H，CH2C=NOH）；8.783（s，1H，NOH）；10.310（s，1H，CHO）

13CNMR（δ，ppm，CDCl3）：11.70，19.15，26.86，33.48，36.47，141.75，146.08，157.71，193.34

2 機(jī)理分析

本文在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上［2，5，6］對實(shí)驗(yàn)進(jìn)行分析，認(rèn)為可能基于以下機(jī)理：

首先，檸檬醛亞胺Ⅰ在濃H2SO4的作用下，經(jīng)過渡態(tài)Ⅱ生成環(huán)檸檬醛亞胺季銨鹽Ⅲ；其次，環(huán)檸檬醛亞胺季銨鹽Ⅲ異構(gòu)成環(huán)檸檬醛烯胺Ⅳ，再脫質(zhì)子形成α-環(huán)檸檬醛烯胺Ⅴ；然后，亞硝酰離子對α-環(huán)檸檬醛烯胺Ⅴ進(jìn)行親電加成生成亞硝酰環(huán)檸檬醛烯胺Ⅶ，再脫去硫酸氫根離子，平衡互變?yōu)殡炕h(huán)檸檬醛亞胺Ⅷ；最后，肟基環(huán)檸檬醛亞胺Ⅷ經(jīng)水解得到目標(biāo)產(chǎn)物2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環(huán)己烯-1-甲醛Ⅸ。

3 結(jié)論

本文以檸檬醛為原料經(jīng)苯胺保護(hù)、濃硫酸環(huán)化、亞硝化、水解制備得到2，6，6-三甲基-3-肟基-1-環(huán)己烯-1-甲醛，含量99.1％，收率50.1％。并對機(jī)理進(jìn)行了分析。該制備方法的路線簡捷，原料易得，操作簡單，充分利用到環(huán)化中過量的硫酸進(jìn)行亞硝化，不僅大大簡化操作，而且減少大量廢酸，符合現(xiàn)代低碳綠色化學(xué)的宗旨，極具工業(yè)價值。

［1］Janitschke L，Hoffmann W.Process for the preparation of compounds of the megastigman-series，and intermediates for this synthesis：DE，3231189［P］.1984-02-23.

［2］Janitschke L，Hoffmann W.1-Formyl-tri-and tetramethyl-cyclohex-1-en-3-one oximes：US，4517382［P］.1985-05-14.

［3］劉大勝，黃文榜.檸檬醛環(huán)化制備環(huán)檸檬醛的研究［J］.廣西化工，1992，12（4）：18-20.

［4］晏日安，萬一千.環(huán)檸檬醛合成方法的改進(jìn)［J］.化學(xué)世界，1998，39（4）：173-174.

［5］宋小華，任建軍，劉瑞，等.2，6，6-三甲基-2-環(huán)己烯-1-甲醛的合成［J］.浙江化工，2009，40（6）：7-8.

［6］胡宏紋.有機(jī)化學(xué)［M］.3版.北京：高等教育出版社，2006，640-641.