超聲聚焦刀聯(lián)合三維適形放療治療原發(fā)性肝癌的療效分析

柯慶華 蘇小巖 周世瓊 劉 珍 張文濤 楊繼元

高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)腫瘤治療系統(tǒng)，是1種物理治療腫瘤的方法，但它是無創(chuàng)性的，在對早期肝癌及不能手術(shù)切除的晚期肝癌的治療中均可應(yīng)用。三維適形放療(3 dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)是20世紀(jì)90年代發(fā)展起來的放療技術(shù)，使腫瘤區(qū)域得到高劑量照射的同時周圍正常組織得到有效的保護(hù)。我們自2005年4月至2007年11月，采用超聲聚焦刀(HIFU)聯(lián)合三維適形放療(3DCRT)治療原發(fā)性肝癌34例，與手術(shù)治療對比，取得較好的近期療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

①KPS評分≥70分；②肝功能Child-pugh A級或B級；③單發(fā)腫瘤，門靜脈主干無癌栓；④白細(xì)胞和血小板均在正常范圍內(nèi)；患者均自愿入組。

按全國肝癌診療規(guī)范臨床診斷為原發(fā)性肝癌68例，男性40例，女性28例，平均年齡(45.6±11.1)歲。其中58例有肝穿刺病理或細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，其它10例根據(jù)臨床診斷為原發(fā)性肝癌。肝細(xì)胞肝癌52例，膽管細(xì)胞癌16例，所有病例均為單發(fā)。腫瘤直徑<3.0 cm 24例，3.0～5.0 cm 40例，5.1～7.0 cm 4例。按肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)[1](2001年全國肝癌會議制定)進(jìn)行分期：Ⅰ期38例，Ⅱ期30例?；颊唠S機(jī)分為HIFU+3DCRT組和手術(shù)組，各34例，兩組患者一般情況、年齡、性別、臨床分期、腫塊大小等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較(例)

1.2 治療方法

超聲聚焦刀(HIFU)采用北京源德生物醫(yī)學(xué)工程有限公司生產(chǎn)FEB-BYO2型高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)，探頭頻率為4 MHz，治療頭頻率為0.8 MHz，探焦距42.5～151.2 mm，電功率0.5～1.5 kw，有效治療深度2～15 cm，治療介質(zhì)為脫氣自來水。治療方法：治療前均行彩色多普勒超聲檢查肝臟及瘤體，以確定腫瘤大小、數(shù)目、部位，并留圖片存檔。治療時間為每周一和周五，治療時患者取仰臥位，根據(jù)超聲體表定位選擇治療區(qū)。治療區(qū)域朝向探頭，皮膚與脫氣水囊經(jīng)耦合劑耦合，尋找待治療瘤體圖像最清晰，途徑最簡捷的路徑行HIFU治療。 治療參數(shù)：發(fā)射治療時間45～55 min/次，電功率550～900 w/次，發(fā)射次數(shù)55～60次，發(fā)射時間150～180 ms，間歇時間180～200 ms；應(yīng)用點(diǎn)累積方式形成治療陣，超聲實(shí)時監(jiān)控下將腫瘤病變分為多個不同切面，逐層治療，直到覆蓋整個預(yù)定靶區(qū)。療效即時判斷標(biāo)準(zhǔn)：以腫瘤回聲增強(qiáng)作為HIFU術(shù)中監(jiān)控治療有效的判定標(biāo)準(zhǔn)[2]，在治療過程中，肋骨后方的聲影及回聲也逐漸增強(qiáng)，容易造成癌塊回聲增強(qiáng)的假象。治療完畢時等待5～10 min，再次觀察以避免因肋骨深面假性增強(qiáng)造成的假象。治療中對比觀察治療前后的聲像圖改變，治療后6、10、15、30d及其后每個月分別進(jìn)行隨訪，超聲觀察治療后聲像圖變化。

三維適形放療(3DCRT)采用北京大恒醫(yī)療設(shè)備公司Star 2 000三維治療計劃系統(tǒng)和醫(yī)科達(dá)SL-15型醫(yī)用直線加速器，利用真空墊將患者固定于立體定向體部框架內(nèi)，進(jìn)行CT增強(qiáng)掃描定位，CT層厚5 mm，層間距5 mm，掃描時囑患者平靜呼吸，將定位圖像信息輸入計劃系統(tǒng)，由臨床醫(yī)生、影像醫(yī)生和物理師一起勾畫出CT 上肉眼所見的腫瘤體積( GTV )和重要器官，臨床腫瘤靶區(qū)(CTV)在GTV 各個方向均擴(kuò)1 cm，計劃腫瘤靶區(qū)(PTV)在CTV 基礎(chǔ)上向外擴(kuò)0.5 cm，設(shè)5～7個照射野，共面或非共面等中心照射。95％的等劑量曲線包繞PTV。PTV<125 cm3，靶區(qū)單次劑量為4～6 Gy，總劑量45～56 Gy，PTV>125 cm3，靶區(qū)單次劑量為2～4 Gy，每日1次，每周5次，總劑量45～60 Gy，用LQ公式計算的生物等效劑量(BED)為45～67.2 Gy，根據(jù)CTV大小，在劑量-體積直方圖(DVH)指導(dǎo)下，對正常肝臟組織盡量控制在耐受量之下，要求接受25 Gy以下正常肝體積的照射應(yīng)控制在25％～30％之內(nèi)，并盡量避開腎、脊髓等其他敏感器官。

HIFU+3DCRT組：HIFU 每周治療5次，周一至周五；同時行3DCRT放療，每周治療5次，每天1次。

手術(shù)組：行肝癌根治術(shù)治療。

1.3 總體療效評定標(biāo)準(zhǔn)

患者治療后2～3個月行腹部B超、CT或MRI、血常規(guī)、AFP、肝腎功能,心電圖和胸部X線片檢查。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)療效評價標(biāo)準(zhǔn)[3]分為，完全緩解(CR)： 可見的病變完全消失，時間超過 1個月；部分緩解(PR)：腫塊體積縮小 50％以上，時間不少于4周；穩(wěn)定(NC)：腫塊體積縮小不到50％或增大不到25％；進(jìn)展(PD)：一個或多個病灶體積增大25％以上或出現(xiàn)新病變，并隨訪3年。

1.4 隨訪與統(tǒng)計方法

所有患者均隨訪6個月～3年，隨訪率為100％，生存率采用壽命表法計算。兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)和T檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效

兩組患者近期療效比較 ，見表2。

表2 兩組患者近期療效比較(例，％)

統(tǒng)計學(xué)分析，提示HIFU+3DCRT組與3DCRT組近期療效相近，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=1.01<3.84，P>0.05。

2.2 生存情況

HIFU+3DCRT組1、2、3年生存率分別為91.18％(31/34)、85.29％(29/34)和58.82％(20/34)，手術(shù)組1、2、3年生存率分別為97.06％(33/34)、94.12％(32/34)和82.35％(28/34)。HIFU+3DCRT組1 年生存率較手術(shù)組低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.06<3.84，P>0.05)。2年生存率HIFU+3DCRT組較手術(shù)組低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.43<3.84，P>0.05)；3年生存率HIFU+3DCRT組較手術(shù)組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.53>3.84，P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng)

HIFU +3DCRT組不良反應(yīng)較輕，少數(shù)患者治療后有輕度發(fā)熱、乏力、惡心、食欲減退，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高及肝區(qū)隱痛不適癥狀，經(jīng)護(hù)肝、降酶支持對癥處理后好轉(zhuǎn)，2例出現(xiàn)皮膚輕度灼傷，予燒傷膏治療后好轉(zhuǎn)，無其他嚴(yán)重反應(yīng)和損傷表現(xiàn)。

手術(shù)組治療中不良反應(yīng)以疼痛、乏力、食欲減退為主，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，對癥處理后緩解。 兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3 。

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較(例)

3 討論

原發(fā)性肝癌是惡性度高、死亡率高的惡性腫瘤之一。由于多數(shù)原發(fā)性肝癌患者常伴有肝硬化，手術(shù)切除率低。因此，對早期不愿手術(shù)或外科醫(yī)生會診無手術(shù)指征者，尋求非手術(shù)治療方法尤為重要。目前常用的非手術(shù)治療治療方法如肝動脈栓塞化療、病灶局部無水酒精注射、冷凍治療、瘤體內(nèi)射頻高溫治療和三維適形放療等都取得了一定療效，但效果仍然不理想。超聲聚焦刀(HIFU)聯(lián)合三維適形放療(3DCRT)技術(shù)的引入將為無創(chuàng)性治療肝癌提供一條新的途徑。

三維適形放療(3dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)，是20世紀(jì)90年代初發(fā)展起來的放療技術(shù)，可使體內(nèi)放射線的劑量主要集中在腫瘤區(qū)內(nèi)，周圍正常組織僅受到小劑量照射，從而可以明顯提高腫瘤區(qū)的照射劑量，卻不造成周圍正常組織的損傷，能明顯提高放射治療的療效。蔣國梁等[4]對109例原發(fā)性肝癌行大分割3DCRT治療，中位生存期20個月，1 、2、3年生存率分別為64％、42％ 和35％。放射治療在肝癌治療中的地位日益提高，但由于肝癌細(xì)胞中存在較多對放療不敏感的乏氧細(xì)胞、S期細(xì)胞，特別是巨塊型肝癌腫瘤中心常有壞死情況，故三維適形放療后部分患者出現(xiàn)了腫瘤中央?yún)^(qū)域的局部復(fù)發(fā)。

高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)腫瘤治療技術(shù)，是將超聲能量聚焦于某一點(diǎn)上產(chǎn)生高溫(70℃～110℃)，利用高溫、空化效應(yīng)等物理作用破壞腫瘤組織，造成腫瘤組織凝固性壞死，產(chǎn)生不可逆性破壞，從而達(dá)到治療目的。一些學(xué)者[5]運(yùn)用其治療肝腫瘤收到較好效果。HIFU是肝癌局部治療的新趨勢。其缺點(diǎn)是HIFU治療中由于超聲波通過肋骨受限，而且超聲不能發(fā)現(xiàn)游離的癌細(xì)胞或亞臨床灶，在肝癌治療中尚存缺憾。

根據(jù)有關(guān)研究結(jié)果[6]表明，熱療與放療聯(lián)合應(yīng)用可以獲得治療增益。因?yàn)楦闻K屬于放射晚反應(yīng)組織，具有較強(qiáng)的亞致死性損傷修復(fù)能力，而且放療對乏氧細(xì)胞、S期細(xì)胞不敏感。而熱療對乏氧細(xì)胞的殺滅作用與足氧細(xì)胞相同，即熱療減小了放射線的氧增強(qiáng)比；熱療抑制放射損傷的修復(fù)，包括亞致死性損傷修復(fù)和潛在致死性損傷修復(fù)；熱療對放射不敏感的S期細(xì)胞有直接殺滅和致敏作用。另外，因?yàn)槟[瘤周邊血供較好，所以熱療對腫瘤周邊的殺傷作用遠(yuǎn)不及對腫瘤中央的殺傷作用，其治療失敗的主要原因?yàn)橹苓呅詮?fù)發(fā)；而放療局部失敗的主要原因?yàn)槟[瘤中央的局部復(fù)發(fā)，合理地應(yīng)用熱療和放射治療，可以克服放射治療和熱療間的缺陷，起到優(yōu)勢互補(bǔ)、協(xié)同增敏的作用。

因此如果將HIFU與3DCRT聯(lián)合應(yīng)用，將集2種治療方法的優(yōu)勢于一體，對肝臟腫瘤局部形成優(yōu)勢互補(bǔ)、更加有力的抗癌效應(yīng)。因?yàn)镠IFU 屬超高溫治療技術(shù)，它區(qū)別于以往的41℃～45℃普通熱療，可在體內(nèi)焦點(diǎn)達(dá)到70℃～110℃超高溫，使腫瘤組織發(fā)生融解、凝固或變性壞死，更可殺滅肝臟腫瘤中對放療不敏感的乏氧細(xì)胞、S期細(xì)胞，且不受腫塊大小形狀的限制，對巨塊型肝癌效果亦佳，而3DCRT由于高能X線良好的穿透性，彌補(bǔ)了HIFU治療中肋骨對超聲波的反射所造成的不足。用HIFU殺滅實(shí)體癌，用3DCRT放療殺滅或抑制超聲無法觀察到的游離癌細(xì)胞或亞臨床灶，從而達(dá)到取長補(bǔ)短的作用。

目前中、晚期肝癌多采用綜合、序貫的治療手段[7～10]，怎樣將現(xiàn)有的治療方法(如3DCRT 、HIFU等)有機(jī)地結(jié)合起來，達(dá)到治療效果疊加，而副作用不增加的效果，需要進(jìn)一步探討。

我們采用超聲聚焦刀(HIFU)聯(lián)合三維適形放療(3DCRT)治療原發(fā)性肝癌34例，取得較好的近期療效，總有效率(CR+PR)為97.06％，且不良反應(yīng)輕；病灶越小療效越好，5 cm以內(nèi)優(yōu)于5 cm以上者；HIFU+3DCRT組1、2、3年生存率分別為91.18％(31/34)、85.29％(29/34)、58.82％(20/34)，手術(shù)組1、2、3年生存率分別為97.06％(33/34)，94.12％(32/34)、82.35％(28/34)。 HIFU+3DCRT組與手術(shù)組近期療效相近，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組1、2年生存率比較無差別；3年生存率HIFU+3DCRT組較手術(shù)組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；李玉等[11]采用肝動脈化療栓塞(TACE)結(jié)合3DCRT治療肝癌,近期有效率(CR+PR)為87.8％，1、2、3年生存率分別為73％、58％和41％，療效與本組結(jié)果相近，本組1 、2、3年生存率稍偏高，可能與早期患者較多有關(guān)。

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