胃蛋白酶原在癌前病變、胃癌診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

趙 瑤綜述 劉銀梅 胡文斌 沈月平審校

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，病死率居各種惡性腫瘤前列[1]，其早期診斷、早期治療是提高患者生存質(zhì)量、降低病死率的唯一途徑。目前診斷胃癌的主要方法是纖維胃鏡和上消化道造影檢查，其中胃鏡被稱為是確診胃癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但對(duì)亞臨床癥狀患者尚不能作為普查手段，而且，早期胃癌缺乏一定的特異性癥狀與體征，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已是中、晚期，從而失去最佳的治療時(shí)機(jī)，影響胃癌的預(yù)后。人們希望能發(fā)現(xiàn)1種簡便、快速、重復(fù)性好、非介入性、便于動(dòng)態(tài)監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)的檢查方法，篩選出胃癌的高危人群，最好對(duì)胃癌能進(jìn)行早期診斷。胃蛋白酶原(Pepsinogen，PG)被認(rèn)為是1種可選的篩檢方法。

胃幾乎是胃蛋白酶原的唯一來源，并且在分泌階段的分泌量會(huì)發(fā)生變化，血清胃蛋白酶原Ⅰ和Ⅱ(PGⅠ，PGⅡ)反映了胃黏膜腺體和細(xì)胞的數(shù)量，也間接反映了胃黏膜不同部位的分泌功能。胃酸分泌過多的淺表性胃炎和幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染的胃炎患者，PGⅠ和PGⅡ的分泌會(huì)增加；而慢性嚴(yán)重萎縮性胃炎患者，當(dāng)主細(xì)胞減少時(shí)PGⅠ含量下降；當(dāng)萎縮性胃炎伴有腸化、胃竇腺假幽門腺化生時(shí)，PGⅡ含量會(huì)隨之增高。當(dāng)患腸上皮化生、不典型增生和胃癌時(shí)，PGⅠ分泌會(huì)減少，PGⅠ/PGⅡ也會(huì)發(fā)生變化，血清PG可作為監(jiān)測胃黏膜病理進(jìn)展甚至胃癌的1個(gè)可靠的標(biāo)志物[2～5]。

1 PG用于癌前病變、早期胃癌

Hp感染初期可引起慢性淺表性胃炎，后期可導(dǎo)致慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、不典型增生，這一系列的病變是胃癌形成的高危狀態(tài)，被稱為胃癌前病變，最后可能發(fā)展為胃癌。早期胃癌是指癌組織浸潤僅限于黏膜層及黏膜下層者。Yoshiyuki等[6]在對(duì)2858例患者進(jìn)行巢式病例對(duì)照的研究中，多因素分析萎縮性胃炎與胃癌的OR=3.38(95％CI:1.54～7.42)。早些研究[7]指出血清中低PGⅠ可以反映廣泛萎縮的慢性萎縮性胃炎。在一項(xiàng)以內(nèi)鏡檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，用PG篩查5113人的研究中[8]，胃癌組PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ明顯降低，進(jìn)展期胃癌與早期胃癌相比，兩者降低更加明顯，而PGⅡ則變化不大。研究還發(fā)現(xiàn)80％胃癌的背景組織中有嚴(yán)重萎縮，胃癌的PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ下降是由于癌組織浸潤及黏膜萎縮逐漸擴(kuò)大，主細(xì)胞進(jìn)一步受損丟失所致，尤其表現(xiàn)在進(jìn)展期胃癌上。同時(shí)，致癌因子，尤其是Hp長期持續(xù)感染，可造成PG基因突變，從而失去分泌PGⅠ能力。張祥宏等[9]對(duì)河北贊皇縣境內(nèi)1504例30歲以上居民的血PG進(jìn)行了檢測，并隨訪2～3年，PG異常居民因胃癌而死亡者占0.64％，明顯高于PG正常居民(0.007％)；經(jīng)內(nèi)鏡和病理學(xué)檢查證實(shí)91％的PG異常居民的胃黏膜可見癌前病變，明顯高于PG正常的居民。血清PG試驗(yàn)是胃癌進(jìn)展的1個(gè)很好的指示物，但是作為篩查手段，只能用于從萎縮性胃炎(包括腸化生)進(jìn)展到胃癌這類人群，對(duì)無萎縮的胃癌患者是不合適的[8,10]。

利用血清PG的測定進(jìn)行胃癌早期診斷的普查以及胃癌的預(yù)防干預(yù)計(jì)劃已在日本、芬蘭、挪威等國家實(shí)行。日本在老年保健法的指導(dǎo)下開展了日本胃癌檢測計(jì)劃，自1992年起，血清PG試驗(yàn)就廣為商用，很多社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心把它作為1種篩查手段[8,11,12]。過去15年的篩查結(jié)果表明血清PG試驗(yàn)作為1種篩查策略顯著增加了普查的人數(shù)，也提高了胃癌和早期胃癌的檢出率。日本用PGⅠ≤7.0 μg/L，PGⅠ/PGⅡ≤3.0作為篩查標(biāo)準(zhǔn)(cut-off 值)，鑒別萎縮性胃炎[8,11,13]，其敏感性是93％，特異性88％[13]。以同樣的界值，2004年[14]一研究顯示此標(biāo)準(zhǔn)診斷萎縮性胃炎的敏感性是77％，特異性73％，之后2008年[15]的一項(xiàng)10年隨訪研究也以此來篩查，敏感性是58.7％，特異性73.4％。從日本的經(jīng)驗(yàn)看，PG試驗(yàn)是最現(xiàn)實(shí)和可靠的血清學(xué)指標(biāo)，對(duì)廣泛萎縮的高危人群進(jìn)行鑒別，然后再作進(jìn)一步內(nèi)窺胃鏡檢查或其他檢查[16]。

國內(nèi)有學(xué)者經(jīng)研究認(rèn)為血清PGⅠ/PGⅡ<3.0對(duì)于胃癌具有重要病因?qū)W意義，有可能成為1種簡便使用的血清學(xué)普查指標(biāo)[17]。國內(nèi)學(xué)者以PGⅠ<35 μg/L，PGⅠ/PGⅡ<1.5為胃癌篩選標(biāo)準(zhǔn)。程兆明等[18]研究結(jié)果表明，其靈敏度和特異性分別為73.0％，78.0％，蔣孟軍等的結(jié)果為71.6％，83.0％[19]。姜相君等[20]分析以PGⅠ<35 μg/L或PGⅠ/PGⅡ<1.5為陽性指標(biāo)，其確診率(靈敏度)和特異性分別為72.5％和82.3％。另一些研究指出[21]以PGⅠ<60 μg/L+PGⅠ/PGⅡ<6.0為標(biāo)準(zhǔn)更有利于提高胃癌診斷的敏感性，便于大規(guī)模人群普及篩檢。我國袁媛等[22]提示PGⅠ≤70 μg/L+PGⅠ/PGⅡ<3.0適合我國人群，敏感度為53.13％,特異度為77.70％。孫麗萍等[23]于1997～1999年在中國胃癌高發(fā)區(qū)遼寧莊河利用兩輪篩查法(鋇劑-X線雙對(duì)比造影，血清PG含量檢測+胃鏡及黏膜活檢)，對(duì)4036例進(jìn)行篩查，也認(rèn)為PGⅠ<70 μg/L+ PGⅠ/PGⅡ<3.0更適合作為中國人胃癌的初篩標(biāo)準(zhǔn)。陳國斌等[24]也支持以此作為(靈敏度為73.3％,特異度為76.7％)老年高?；颊呶葛つのs、癌變的1項(xiàng)血清學(xué)篩查指標(biāo)。

2 PG作為胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)標(biāo)志物

姜相君等[20]研究顯示：胃癌術(shù)后患者PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ明顯下降(P<0.01)，胃癌術(shù)后及術(shù)后無復(fù)發(fā)患者PGⅠ、PGⅡ水平也都明顯下降(P<0.01)，而術(shù)后復(fù)發(fā)患者與胃癌術(shù)后患者相比較，PGⅠ、PGⅡ水平都極明顯升高(P<0.01)。其機(jī)理尚不明了，可能是部分有分泌功能的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移增殖的結(jié)果，幼稚細(xì)胞的增殖使分泌PGⅠ的量增高，而PGⅡ的增高可能是高分化管狀或乳頭狀腺細(xì)胞分泌所致。由此提示，轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞與原發(fā)的胃癌細(xì)胞有同源異質(zhì)性，動(dòng)態(tài)觀察全胃切除術(shù)后PGⅠ、PGⅡ變化，作為判斷胃癌手術(shù)后有無復(fù)發(fā)的臨床指標(biāo)，是一項(xiàng)值得進(jìn)一步研究探討的課題。

3 Hp、血清胃泌素(gastrin，GAS)與PG

Hp是胃黏膜的主要致病菌，在1982年由Marshall等學(xué)者首次分離出來，其最突出的生物學(xué)特性是能產(chǎn)生大量的具有高度活性的尿素酶，其作為1個(gè)明確的致癌因素已經(jīng)得到廣泛公認(rèn)。在Hp感染一慢性胃炎一黏膜萎縮一異型增生一胃癌這一發(fā)病模式中，Hp感染作用于起始階段，往往發(fā)揮先導(dǎo)作用并對(duì)胃黏膜產(chǎn)生長期持續(xù)的刺激。1994年，世界衛(wèi)生組織就將Hp感染列為人類胃癌Ⅰ類致癌原。但其確切的致癌機(jī)理并未闡明。2008年一項(xiàng)研究顯示Hp感染與胃癌的關(guān)系(HR=3.48,95％ CI:1.26～9.64)[25]。目前認(rèn)為，Hp感染后通過產(chǎn)生損傷因素如細(xì)胞毒素以及減弱胃黏膜的保護(hù)因素如維生素C等方式損傷組織，加速胃黏膜上皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致基因突變，使胃黏膜上皮惡性轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步研究表明[26]Hp在感染初期可同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞的增生和凋亡，后期則出現(xiàn)凋亡趨勢(shì)下降，而增殖趨勢(shì)相對(duì)上升，引起增生與凋亡失衡，增加了未修復(fù)基因及基因突變的可能性而致癌，即Hp感染是組織惡性轉(zhuǎn)變的促動(dòng)因素之一。國外HP對(duì)45歲以下篩檢消化不良及胃癌患者的靈敏度和特異度為97％和87％[27]。另外指出單獨(dú)HP對(duì)40歲以上胃癌患者檢出率太低[28]。而Hp和PG聯(lián)合能預(yù)測胃癌的進(jìn)展，且效果與胃鏡的相近[29]。

GAS由胃竇部G細(xì)胞分泌，促進(jìn)胃酸的分泌。研究證實(shí)，胃泌素參與胃癌發(fā)生和發(fā)展過程，不僅促進(jìn)正常胃腸道黏膜的生長和胃腸道細(xì)胞蛋白質(zhì)、RNA、DNA合成增加，而且還影響癌細(xì)胞生長及細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。萎縮性胃炎時(shí)，胃竇部G細(xì)胞丟失，引起胃泌素-17(G-17)分泌減少。因此，G-17被認(rèn)為可以反映胃黏膜的功能狀態(tài)。G-17<5 pmol/L反應(yīng)胃竇萎縮的靈敏度和特異度為36.8％和86.5％[30]。國外學(xué)者指出血清PG、GAS聯(lián)合可以診斷局限在胃竇或廣泛性萎縮性胃炎[31～33]。我國一病例對(duì)照研究顯示萎縮性胃竇炎患者血清G-17水平低[34]。2007年林瑞新等[35 ]等發(fā)現(xiàn)胃癌患者血清GAS水平明顯增高，可早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷胃癌患者。通過單一項(xiàng)目檢測與聯(lián)合項(xiàng)目檢測相比較發(fā)現(xiàn)當(dāng)PGⅠ<30 μg/L或PGⅠ/PGⅡ<3.0或GAS>95 ng/L且Hp(+)時(shí)，靈敏度及特異度均較理想，即通過以上檢測指標(biāo)為胃癌的早期診斷提供了1條優(yōu)于胃鏡等方法的準(zhǔn)確合理、廉價(jià)的檢測手段。蔣孟軍等[36]研究得出以血清PGⅠ<35 μg/L、PGⅠ/PGⅡ<1.5結(jié)合GAS>90 ng/L為胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度為94.2％和73.4％。

Hp、GAS和PG都與萎縮性胃炎有密切的關(guān)系，將三者聯(lián)合起來篩檢萎縮性胃炎的靈敏度和特異度為89％和93％[20]。所以，學(xué)者認(rèn)為這三者的聯(lián)合是可以替代內(nèi)窺鏡檢查的[33，37]。

4 PG與胃癌抗原(MG7-Ag)

MG7-Ag是由鼠源性抗人胃癌單克隆抗體MG7(胃低分化腺癌細(xì)胞株MKN-46-9作為免疫原免疫BALB/C小鼠)新發(fā)現(xiàn)的1個(gè)胃癌相關(guān)抗原，經(jīng)證實(shí)MG7-Ag理化性質(zhì)與已知的消化道腫瘤相關(guān)抗原不同，且具有較高的特異性和敏感性，在胃癌細(xì)胞系中優(yōu)勢(shì)表達(dá)[38]。以≥6 U/ml為診斷標(biāo)準(zhǔn)，MG7-Ag對(duì)胃癌的診斷特異性為60％，敏感性為75％[39]。國外同研究報(bào)道的特異性為43.8％，敏感性為96％[40]。2008年吳瑾等[41]證實(shí)：胃癌患者血清MG7-Ag、PGⅠ、PGⅡ三者聯(lián)合檢測陽性率為93.55％，較兩兩檢測陽性率高，兩兩聯(lián)合檢測較單一指標(biāo)檢測陽性率高(P<0.05)。這可能由于MG7-Ag、PGⅠ、PGⅡ在產(chǎn)生和分泌的機(jī)制上有不同之處，在胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著不同的作用，三者聯(lián)合檢測在診斷胃癌的敏感度和特異度方面可實(shí)現(xiàn)互補(bǔ)。這說明三者聯(lián)合檢測是1種較好的聯(lián)合檢測方式，可應(yīng)用于臨床，有望提高胃癌總的診斷水平，但國外類似的研究幾乎沒有。

5 血清骨橋蛋白(OPN)、組織多肽特異性抗原(TPS)與PGⅠ

OPN是1種含有RGD序列的分泌型磷酸化糖蛋白，可由多種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等分泌。研究證實(shí)OPN可以誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖，削弱免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷作用并促進(jìn)腫瘤血管的生成等，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。有研究[42]表明，胃癌組織中OPN高表達(dá)且患者外周血OPN水平明顯高于健康者和慢性萎縮性胃炎。胃癌組血清OPN水平較胃良性病變組和健康對(duì)照組明顯升高，敏感性和特異性分別為75.7％和88.8％，說明OPN可作為1項(xiàng)較好的胃癌篩查腫瘤標(biāo)志物。

TPS是細(xì)胞角蛋白18片段上的M3抗原決定簇，由于惡性上皮腫瘤患者存在細(xì)胞角蛋白18的過度表達(dá)并被釋放到血清，因此血清中TPS水平可反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性。2008年吉林大學(xué)張明威等[43]采用ELISA方法對(duì)胃癌、胃良性疾病患者及健康人OPN、TPS、PGⅠ進(jìn)行檢測，并進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)胃癌組血清OPN、TPS水平均明顯高于胃良性疾病組及正常對(duì)照組，而PGⅠ水平明顯低于其他兩組。單項(xiàng)檢測敏感性分別為75.7％、74.7％、63.9％，三項(xiàng)聯(lián)合檢測敏感性為86％；單獨(dú)檢測特異性分別為88.8％、87.7％、93.3％，三項(xiàng)聯(lián)合檢測的特異性為80.1％。因此，作者認(rèn)為OPN、TPS和PGⅠ對(duì)胃癌有較高的輔助診斷價(jià)值，三項(xiàng)聯(lián)合檢測可明顯提高胃癌的診斷陽性率。

綜上所述，在我國，大規(guī)模篩檢胃癌是沒有的，大部分胃癌患者都是偶然檢測出來的。要提高胃癌的早診率，提高生存率，就必然要進(jìn)行大規(guī)模的普查。目前仍以胃鏡結(jié)合活檢或x線雙重對(duì)比造影作為胃癌高危人群的隨訪監(jiān)測手段，但上述前2種方法或具有一定的損傷性、或存在費(fèi)用較高，受檢者依從性差?！把錚G法”作為1種檢測精度高、簡便且安全的胃癌初篩方法，已得到越來越多的關(guān)注和推廣，尤其是在日本。在日本，他們已經(jīng)用PG試驗(yàn)來進(jìn)行萎縮性胃炎或早期胃癌的篩檢。但是，對(duì)PG應(yīng)該選多大的界值作為篩選標(biāo)準(zhǔn)還是沒有統(tǒng)一。除此之外，檢測胃蛋白酶原也可以和其他方法一起應(yīng)用，以提高胃癌的早期診斷率，從而早期治療，降低死亡率，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，提高生存率。以胃蛋白酶原作為腫瘤標(biāo)記物的方法雖然目前在我國還未普及，但隨著研究深入，相信這個(gè)目標(biāo)會(huì)實(shí)現(xiàn)的。

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