化療聯(lián)合射頻熱療治療晚期大腸癌的臨床觀察

阮新建 劉 暢 劉 兵 張 俠 于忠和

近年來(lái)，結(jié)腸癌、直腸癌等惡性消化道腫瘤患者日趨多見(jiàn)，由于其起病隱匿，早期缺乏特異的癥狀及體征，就診時(shí)多屬晚期，失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后不佳，而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期大腸癌則預(yù)后更差，化療已成為主要的治療手段。如何更好的提高化療療效，改善生活質(zhì)量，我們自2005年4月至2010年10月對(duì)68例晚期大腸癌患者，進(jìn)行常規(guī)全身化療或化療聯(lián)合射頻熱療，并行療效分析對(duì)比，從而探索晚期大腸癌綜合治療的新途徑，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組68例患者，分為單純化療和化療聯(lián)合射頻熱療兩組。兩組均有病理學(xué)診斷依據(jù)，依據(jù)臨床資料進(jìn)行分期，均為晚期大腸癌患者?；颊呔锌山?jīng)CT或MRI等檢查的客觀可觀察病灶。Karnofsky評(píng)分大于60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月。治療前行血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等檢查，明確無(wú)全身化療禁忌癥，簽署化學(xué)治療知情同意書(shū)，聯(lián)合射頻熱療者同時(shí)再簽署熱療知情同意書(shū)。兩組患者一般情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般情況(例)

1.2 治療方法

1.2.1 化療方法 單純化療組患者僅接受化療，均采用奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-Fu/LV化療方案。化療聯(lián)合射頻熱療組化療方案同前，在化療的同時(shí)聯(lián)合射頻熱療。兩組化療藥物均按標(biāo)準(zhǔn)劑量計(jì)算給藥，以21 d或28 d為1個(gè)周期。

1.2.2 熱療方法 化療聯(lián)合射頻熱療組，化療當(dāng)天即開(kāi)始使用南京恒埔7 000型射頻腫瘤熱療機(jī)行局部射頻熱療。該機(jī)采用可調(diào)電容式透熱，上下、左右兩對(duì)輻射器分時(shí)加熱，電極直徑為15～30 cm，工作頻率為40.68 MHz，最大輸出功率1 500 W，反射率<3％，依據(jù)CT或MRI等影像學(xué)資料，將熱療機(jī)輻射器定位于有客觀觀察的腫瘤病灶部位，輻射器與皮膚之間使用水袋使之充分耦合，采用四條高阻溫度傳感器估算靶區(qū)內(nèi)腫瘤溫度，控制體表溫度在(40±1)℃，每周熱療2次，每次60 min，每熱療6～8次為1個(gè)療程。

1.3 療效評(píng)價(jià)

全部患者每行2個(gè)周期治療進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。治療前、后采用相同的檢查方法(主要是CT或MRI檢查)觀察客觀可測(cè)量病灶變化情況。按照美國(guó)癌癥研究所RECIST療效評(píng)估方法(2000年)行客觀療效判定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，CR+PR為有效率。

1.4 毒副作用評(píng)價(jià)

毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照(美國(guó))抗癌藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)分為0～Ⅳ度。主要觀察治療過(guò)程中兩組患者的消化道反應(yīng)、骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率。

1.5 臨床受益率

疾病緩解或穩(wěn)定的患者自覺(jué)臨床癥狀得以改善，包括疼痛評(píng)分或鎮(zhèn)痛藥物用量、Karnofsky評(píng)分、體重增加或體力改善3項(xiàng)指標(biāo)，評(píng)價(jià)指標(biāo)至少有1項(xiàng)改善持續(xù)時(shí)間>4周，其他的評(píng)估指標(biāo)沒(méi)有惡化，可判斷為臨床受益。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用SPSS15.0版分析軟件處理。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

單純化療組與化療聯(lián)合射頻熱療組患者治療后療效比較見(jiàn)表2。單純化療組、化療聯(lián)合射頻熱療組治療有效率分別為35.29％、44.11％，化療聯(lián)合熱療組有效率高于單純化療組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者均無(wú)完全緩解者。

表2 兩組患者近期療效比較(例，％)

2.2 不良反應(yīng)

本組未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡者。主要不良反應(yīng)仍是與化療相關(guān)的不良反應(yīng)，如消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉等)、骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性，兩組毒副作用發(fā)生情況見(jiàn)表3。兩組治療后主要毒副作用比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另外化療聯(lián)合射頻熱療組熱療后3例(8.82％)出現(xiàn)皮下脂肪硬結(jié)，但不影響生活質(zhì)量，1～2個(gè)月后自行消退。

表3 兩組毒副作用發(fā)生情況(例，％)

2.3 臨床受益改善情況

單純化療組臨床受益11例(32.35％)；化療聯(lián)合射頻熱療組臨床受益20例(58.82％)；兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

循證醫(yī)學(xué)表明化療已成為晚期大腸癌的主要治療手段，雖然新的化療藥物如奧沙利鉑、伊立替康等不斷問(wèn)世，療效有所提高，但已達(dá)到一個(gè)平臺(tái)。如何更好的提高療效，減少不良反應(yīng)，改善生活質(zhì)量，已成為重點(diǎn)探討的問(wèn)題。近年來(lái)，合理運(yùn)用各種手段進(jìn)行綜合治療已成為發(fā)展趨勢(shì)，射頻熱療作為1種新的治療手段發(fā)展迅速，熱療與化療的聯(lián)合治療的研究不斷深入。目前臨床研究已表明：①熱療本身對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接的殺傷作用，當(dāng)組織受熱達(dá)40℃，細(xì)胞穩(wěn)定性降低，對(duì)放射線和化學(xué)藥物的敏感性增加，當(dāng)溫度升至45℃并持續(xù)60 min，細(xì)胞將發(fā)生不可逆的損傷[1]。由于腫瘤組織內(nèi)血管構(gòu)造的異常，使腫瘤組織較正常組織散熱能力減弱，熱在腫瘤組織內(nèi)積聚，導(dǎo)致腫瘤組織與正常組織之間有3℃～5℃的溫度差，即人體溫度達(dá)到40℃時(shí)，腫瘤組織內(nèi)溫度已達(dá)到43℃～45℃，這就使腫瘤組織發(fā)生熱損傷時(shí)正常組織不受損害；②腫瘤熱療與化療具有協(xié)同作用，熱療可使腫瘤局部血流量增多，從而使瘤體內(nèi)的藥物攝取增加，還可改變腫瘤細(xì)胞膜內(nèi)脂質(zhì)及蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞膜通透性增加，藥物在瘤體內(nèi)含量增加；熱、化療聯(lián)合可促使癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生[2]；加溫可抑制DNA多聚酶介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)作用，使某些蛋白質(zhì)變性，故可能會(huì)逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的多藥耐藥[3]；臨床研究表明，腫瘤周邊部位血供較多，化療藥物容易到達(dá)，化療具有優(yōu)勢(shì)；而腫瘤中心血供較差，多為乏氧細(xì)胞，不易散熱，對(duì)高熱敏感，因此，熱療與化療聯(lián)合可覆蓋腫瘤病灶的全部；熱化療能降低腫瘤VEGF合成與分泌，破壞與減少腫瘤血管再生[4]；加溫可使化療藥物細(xì)胞毒性增強(qiáng)，從而提高療效，如草酸鉑已被證實(shí)在加熱條件下能提高治療效果[5]；③熱療可以干涉腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的中間環(huán)節(jié)如細(xì)胞外基質(zhì)降解酶、黏附分子等，影響腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移；④熱療可以刺激機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生大量的自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和抗體效價(jià)持續(xù)增高，增強(qiáng)機(jī)體免疫效應(yīng)；加熱后的腫瘤細(xì)胞還可以合成1種應(yīng)激性蛋白，它具有抗原性，能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體免疫功能[6]。

本組化療聯(lián)合射頻熱療有效率(44.11％)較單用化療有效率(35.29％)提高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能與本試驗(yàn)病例數(shù)較少有關(guān)。不良反應(yīng)兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合射頻熱療未增加化療藥物的不良反應(yīng)，患者均能耐受。由于精心操作，未出現(xiàn)皮膚燙傷等熱療相關(guān)不良反應(yīng)?；熉?lián)合射頻熱療組臨床受益率(58.82％)明顯高于單純化療組(32.35％)，臨床癥狀得到確實(shí)改善，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道的相近[7]。

總之，對(duì)于無(wú)法根治的晚期大腸癌患者，目前較新的治療理念是在不降低生活質(zhì)量的前提下，盡可能的提高療效。我們的體會(huì)是射頻熱療聯(lián)合化療療效有所提高，臨床受益改善明顯，患者耐受性好，生活質(zhì)量得到明顯提高。但是化療聯(lián)合射頻熱療目前仍是腫瘤界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，還沒(méi)有固定的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ娇勺裱?，如何?zhǔn)確把握熱療的各項(xiàng)參數(shù)，如最佳的溫度和作用時(shí)間，如何選擇最有效化療藥物，如何設(shè)法避開(kāi)或減弱熱耐受等問(wèn)題仍需要進(jìn)一步探討，遠(yuǎn)期療效也有待于擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行隨防觀察，進(jìn)一步分析總結(jié)。

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