經皮給藥載體在未來美容化妝品中的應用前景

　　任何美容化妝品在供給使用前，均必須制成適合于各種應用的形式，這種形式稱為劑型。在應用中為了達到最佳的治療效果，根據(jù)護膚產品途徑不同，同一種產品還可加工成不同的劑型來應用。一般美容化妝品制成不同的劑型后，消費者使用要方便，易于接受，且效果要好，同時增加了產品的穩(wěn)定性，減少毒副作用，也便于產品的貯存、運輸和攜帶。目前護膚產品常用的劑型有軟膏劑、乳劑、溶液劑、膜劑、凝膠劑等。然而由于皮膚的天然屏障，阻礙功效成分進入體內，即使是劑量低、療效高的一些成分，普通制劑的透皮速率也難以滿足實際需要。如何保證足夠量的美容功效成分透過皮膚進入體內達到應有的效果，這是護膚產品研究的重點，而醫(yī)藥領域中的經皮給藥載體的發(fā)展及應用對于解決美容化妝品透皮速率的問題帶來了新的啟發(fā)。目前，有些藥物經皮載體已開始在護膚產品中應用，如醇質體、類脂囊泡、柔性納米脂質體、納米乳等等，有些正在不斷問世，有些仍在孕育和萌芽之中。這些新的劑型具有比普通劑型更好的穩(wěn)定性、皮膚滲透率、毒副作用，在美容化妝品中的應用價值日益提高，具有很大的發(fā)展前景。
　　
　　一、經皮給藥載體在皮膚化妝品中的研究與應用現(xiàn)狀
　　
　　隨著科學技術發(fā)展，經皮給藥載體在美容化妝品中的應用可以解決美容化妝品面臨的許多問題，如提高功效成分的透皮速率、提高功效成分的穩(wěn)定性、增加功效成分在載體中的溶解度等等，并在美容化妝品中發(fā)揮著越來越大的優(yōu)勢。
　　1　醇質體(Ethosomes)：針對傳統(tǒng)脂質體轉運藥物到達皮膚深層的作用不明顯，rrouitou E在其發(fā)表的專利和研究論文中提出了一種新型的脂質體，即醇質體。醇質體的特點在于含有高濃度的醇，高濃度的醇可以增加藥物在角質層的溶解度，還能使角質層脫水和脫脂，能保持長時間的促滲效果。另外高濃度的醇可以增強醇質體膜的柔性和流動性，提高整個結構的穩(wěn)定性，易于變形穿透皮膚屏障的特點。目前應用醇質體研究的藥物有米諾地兒、阿昔洛韋、桿菌肽、普萊洛爾、苯海索、大麻酚等。它不僅可促進藥物及功效成分透皮吸收，并且能進一步攜帶藥物進入細胞，無毒性并具有長效性，且對親水性和親脂性分子的經皮均有較強的促透作用，使得醇質體在生物和化學藥品的透皮制劑和相關產品的開發(fā)方面具有廣闊的前景。醇質體是一種較好的促功效成分透皮吸收的被動靶向制劑，包封的功效成分經皮吸收后可使更多活性物質留在皮膚中，緩慢釋放功效成分，使療效及生物學作用更加持久，無明顯皮膚毒性和刺激性。很多的研究已經證明了醇質體是一種優(yōu)良的經皮傳遞劑型。盡管如此，對于醇質體的性質特點、制劑工藝、透皮機制等還需要更深入的研究，同時對于它的安全性、皮膚刺激性也需要更多的研究。
　　2　類脂囊泡(nioctdbRMxiKoAEz+RAcp9+UFU2IwUqqqEeioNuF3EVKg=osomes)：類脂囊泡由非離子型表面活性劑自組裝形成與脂質體類似的單室或者多室雙分子層囊泡，具有閉合的雙分子膜結構，又稱為非離子表面活性劑囊泡，是第二代柔性囊泡，可包裹親水或親油藥物。這種囊泡用非離子表面活性劑代替脂質體中的磷脂，不僅具有脂質體的許多優(yōu)點，而且能克服磷脂不穩(wěn)定、費用高的問題；與脂質囊泡相比，類脂囊泡化學穩(wěn)定性高、成本低、表面活性劑類型多且易得，是一種具有發(fā)展前景的給藥劑型。類脂囊泡作為載體己成功經皮遞送了多種藥物，如酮咯酸、呋塞米、卡托普利等。作為透皮給藥的新劑型，類脂囊泡在化妝品中的應用有不可估量的市場價值。但是，包封率是影響類脂囊泡經皮滲透性的一個重要因素，包封率高的類脂囊泡具有較強的經皮滲透性能。類脂囊泡的應用局限性主要在于適宜表面活性劑的選擇。進一步的科學研究需要尋找毒性更小、生物降解性更好的非離子表面活性劑正成為類脂囊泡發(fā)展的關鍵技術。
　　3　微膠囊(Microcapsule)：微膠囊是用天然或合成的高分子材料把分散的固體、液體和氣體等物質完全包封在一層致密的膜中而形成粒徑在5～2000um之間的微膠囊。最初的微膠囊技術是在制藥業(yè)種作為一種新劑型來使用的，而現(xiàn)在將微膠囊應用于美容化妝品領域尚屬較新的皮膚靶向載體。通過微膠囊膜的選擇透過作用，使囊外大于某一分子量的物質不能擴散進入，而生物環(huán)境中營養(yǎng)成分和囊內生物活性物質或細胞分泌的小分子產物可以自由出入微膠囊，從而實現(xiàn)囊內功效成分的控釋或緩釋。如可以將防曬劑包封于微膠囊中，利用其控釋的作用，可延長防曬功效成分的作用時間，并減少防曬功效成分可能出現(xiàn)的皮膚刺激性。微膠囊還可以提高生物活性物質和功效成分的穩(wěn)定性，如細胞因子、生物酶等容易受到酸堿度、溫度、氧氣及光照等外界環(huán)境的影響，如果將這些生物活性成分包封于微膠囊中，能盡可能免受環(huán)境因素的影響；同時還可以屏蔽功效成分的味道、氣味、隔離功效成分、降低對皮膚的刺激性等多種功能。因其具有廣闊的應用前景，國際上將它列為21世紀重點研究的高新技術。但是，微膠囊目前在美容化妝品中應用的主要技術問題：①如何更好地保持囊內蛋白質的生物活性；②如何控制微膠囊材料的生物相容性；③如何開發(fā)條件溫和且易于規(guī)模化生產的微膠囊制備技術；特別是目前微膠囊技術在化妝品中應用僅開始起步，有些技術尚未完全成熟，其理化性能、透皮吸收機制、包裹技術、藥效最佳途徑、實際應用效果等尚需進一步深入研究。
　　4　固體脂質納米粒(solid lipid nanoparticle s，SLN)：固體脂質納米粒是近年來迅速發(fā)展的一種新型給藥系統(tǒng)。它是以天然或合成的類脂材料，如卵磷脂、甘油三酯等為載體，將藥物包裹、吸附于類脂核中，形成粒徑50～1000nm的固體微粒給藥體系。SLN既具備聚合物納米粒物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏慢的優(yōu)勢，又兼具脂質體、乳劑的毒性低、透皮能力強、能大規(guī)模生產的優(yōu)點。SLN給藥系統(tǒng)可使藥物具有突釋或緩釋效果，藥物突釋可提高藥物對皮膚的通透性，緩釋則可使皮膚表面及皮膚組織中長時間保持較高的藥物濃度，且以生理相容性好天然脂質材料為載體，可減少藥物對皮膚的刺激性。目前SLN以應用于維生素A、氫化波尼松、輔酶Q10等的經皮通透性的研究，此外在防曬劑護膚品方面也有應用。周華峰等將咪喹莫特制備成固體脂質納米粒后，沒有咪喹莫特乳膏所出現(xiàn)的皮膚紅斑、糜爛、水腫以及發(fā)熱、頭痛腹瀉等不良反應。這些顯示SLN作為經皮給藥載體已經展現(xiàn)出較高的應用前景和價值。
　　5　納米孚L(nanoemulsion)：納米乳也稱微乳(Microemulsion)，由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑組成的膠束分散體系，在適當?shù)谋壤滦纬赏该鞒吻宓?、液滴粒徑?0～100nm的液體。與一般乳劑相比，納米乳通常只需要在室溫條件下制備，這更加有利于美容功效成分保持其特有的生物學效應和生理學功能；且與脂質體等其它靶向藥物傳遞系統(tǒng)相比，納米乳的乳滴粒徑更加微小、細膩、均勻；理化性質也更加溫和、穩(wěn)定、適合；使用更加舒適、安全、有效；制備更易工業(yè)化、產業(yè)化、環(huán)?；６?，其經皮促滲透吸收作用更快，并能促進功效成分增溶和速溶，維持功效成分生物特性穩(wěn)定，具有被動靶向及緩釋控釋作用，且能提高功效成分的生物利用度，減少其用量和使用次數(shù)、延長在皮膚表面停留時間、提高療效、減少副作用等優(yōu)點。由此可見，納米乳作為良好新型的經皮傳遞被動靶向載體系統(tǒng)，在皮膚護膚品方面應用已展現(xiàn)出廣闊的應用前景和強大的生命力。我們研究團隊所研制的Qipa皮膚美白功效納米乳和皮膚外用麻醉納米乳及其凝膠，動物實驗和人體臨床觀察均證明無明顯不良反應，且在不使用透皮滲透劑的條件下，很好的提高了功效成分透皮滲透率的問題，解決了很多其它透皮劑型和經皮藥物載體系統(tǒng)所帶來的不足。
　　6　其它：在上個世紀90年代中期，脂質體載體應用于藥物，其中脂質體兩性霉素B等藥物的脂質體產品經美國FDA批準上市用于人體，后來陸續(xù)有藥物脂質體產品上市。這些產品相比于普通載體產品，具有明顯的優(yōu)勢，得到了社會的肯定。但它制備過程中有機溶劑使用過多、長期穩(wěn)定保存有一定困難，且包封率較低、成品成本較高、穩(wěn)定性較差、靶向性差，常出現(xiàn)滲漏和溢出等，特別是脂質體不能穿透皮膚全層，因此作用效果有限。為此科研人員對處方進行改進，如傳遞體，它是在脂質體的磷脂成分中加入不同的輔助劑如膽酸鈉等，具有高度的變形能力，并能以皮膚水化壓力差為動力，高效穿透比其自身小數(shù)倍的孔道類脂質體，這也正是傳遞體與常規(guī)脂質體最主要的區(qū)別。
　　當然，傳遞體在應用過程也存在一些問題，其最大的不足，同樣是包封率和穩(wěn)定性的問題。另外一些具有智能的靶向載體如熱敏脂質體、PH敏脂質體、免疫脂質體、光敏脂質體、磁性脂質體、磁性納米乳微球等，提高了載體的靶向性。相信隨著科研工作中的不斷進步，美容化妝品所存在的問題將會逐步得以解決，可以預見這些新型載體在美容化妝品中將會擁有十分好的應用前景。
　　
　　二、經皮新載體的研發(fā)及其在未來皮膚化妝品中的應用前景
　　
　　以往的產品都是被動的通過皮膚發(fā)揮生物學功效，沒有主動靶向的效果。我們希望可以將美容化妝品中的功效成分直接、高效、專一地導向特定的皮膚組織或細胞而發(fā)揮主動靶向導入和直接生物學作用。皮膚主動靶向制劑是目前世界上美容化妝品領域外用最高水平的研究成果和最有效的制劑之一，是今后美容化妝品發(fā)展趨勢及方向。其中，以抗原一抗體介導的皮膚主動靶向制劑和受體一配體介導的皮膚主動靶向制劑是最為先進的載體，也是最有希望、最有可能在美容化妝品方面取得突破性進展的生物高新技術。
　　
　　1　抗原－抗體介導的皮膚主動靶向制劑或免疫靶向納米載藥系統(tǒng)
　　(1)免疫脂質體：它是在脂質體表面連接一些抗體或抗體片段，從而構成一個可以主動識別特異抗原的藥物載體。通常，制備免疫脂質體有交聯(lián)法和插入法兩類。交聯(lián)法是將脂質體與抗體通過交聯(lián)劑連接起來，而插入法則是通過活性酯在抗體上引入親配基基團，像“錨”一樣插入脂質體。如將皮膚表皮細胞膜抗原制備成多克隆或單克隆抗體，并將此多克隆或單克隆抗體與載有美容功效成分的脂質體進行偶聯(lián)，在應用于皮膚表皮時，該免疫脂質體中的多克隆或單克隆抗體立即與皮膚表皮的膜抗原特異性牢固結合在一起，而結合在多克隆或單克隆抗體上載有美容功效成分則依靠抗原抗體的結合作用，吸附在皮膚表面，然后通過脂質體的細胞融合作用逐步進入到細胞內，并通過細胞信息傳導迅速發(fā)生胞內生物學響應，發(fā)揮持久的美容作用。皮膚外用免疫脂質體有著良好的主動靶向性，生物利用度高，生物學效應明顯，且對正常皮膚組織毒副作用極小，但是這類皮膚外用靶向載體系統(tǒng)在應用過程也存在一些問題：制備過程復雜，包封率及修飾率均較低，抗體分子量往往較大，難以跨越生物膜屏障等。當然，這些問題也可利用基因工程技術制備的單鏈抗體、多價微型抗體、單區(qū)抗體、人源化抗體和人源抗體等與脂質體結合，這樣既可消除異源抗體反應及非特異性吸附因素，又減少了相對分子質量，使之更易于進入皮膚組織和皮膚細胞內。
　　(2)免疫聚合物納米粒：免疫聚合物納米粒是在聚合物納米粒的表面連接一些抗體或抗體片段，從而構成的一個可以主動識別特異性抗原的藥物載體。目前有學者利用兩親嵌段共聚物的特性，將醫(yī)學美容功效成分與其親脂片段結合聚集成核，免疫性抗體則共價結合于其親水頭部而朝向外部水相，或利用接枝聚合物表面類似樹突狀的枝鏈連接抗體，構成免疫聚合物納米載藥體系。由于聚合物降解產物具細胞毒性，這些納米載藥系統(tǒng)的臨床應用受到很大限制。
　　
　　2　受體－配體介導的皮膚主動靶向制劑或靶向納米載藥系統(tǒng)
　　受體－配體介導的皮膚靶向納米載藥系統(tǒng)，即是在納米載體系統(tǒng)表面在連接一些特異性配體，從而，可構成一個可以主動識別特異性受體靶的藥物載體。它通過在納米載體系統(tǒng)表面同時連接一些特異性配體和功效成分，從而構成一個既可以主動識別特異性受體靶的藥物載體，又可發(fā)揮納米粒子的透皮和透膜特性，將美容功效成分或生物活性物質以及天然植物提取物等主動運送到受體表達陽性或表達量較多的靶細胞內，從而發(fā)揮生物學作用。雖然，有學者己對受體介導的主動靶向載體系統(tǒng)進行了大量研究和初步應用，也取得一定實效和突破性進展，且該技術確有可能成為國際水平的科研新成果，但同樣需要指出的是，這類受體介導的主動靶向載體系統(tǒng)同樣存在一些技術和應用上的問題，如配體效率仍不太高，且一個納米載體上不僅需連接多個配體分子，還要偶聯(lián)相關功效成分，技術上難度較大；另外，配體和受體需要充分暴露才能充分結合，這在皮膚美容應用技術上仍需不斷完善和提高。而且，這類制劑的研制和擴試及產業(yè)化成本均較高，在也有很多關鍵技術和技術瓶頸仍需要逐步解決，目前想要投入實際應用，尚有很多工作需要進一步深入和完善。
　　
　　三、結語
　　
　　隨著科學技術及交叉學科的發(fā)展與相互滲透，未來美容化妝品的新劑型研制正朝著主動靶向性、緩釋控釋、精確智能化、固液多態(tài)化及可互變模式的高科技方向發(fā)展，現(xiàn)代各種透皮給藥載體系統(tǒng)，包括新型脂質體、傳遞體、醇質體、納米乳、微粒體、微膠囊、類脂囊泡等高效經皮載體及其衍生物和仿生物等研究開發(fā)的不斷進步，使未來美容化妝品的應用更加舒適、穩(wěn)定、多樣、安全和高效；特別是抗原一抗體和配體一受體等高特異性免疫脂質體介導的皮膚主動靶向制劑或靶向納米載藥系統(tǒng)的創(chuàng)新研制，必將使未來美容化妝品的研發(fā)已顯現(xiàn)更加燦爛的發(fā)展前景，并進入了一個高科技飛速發(fā)展的嶄新的時代。雖然，目前有些新型的給藥載體只能在醫(yī)藥制劑研發(fā)領域應用，有些新型給藥載體系統(tǒng)目前已在皮膚美容化妝品領域嘗試應用，但很多高科技經皮傳遞載體系統(tǒng)及其相關技術在非功效類美容化妝品的研制中尚處于初步研究和應用階段，其制備技術、作用機制和實際效果及系統(tǒng)安全性等還有待于進一步深入研究和科學評價。而且，在實際制備技術和產業(yè)化制造等方面也將面臨著很多挑戰(zhàn)，并需要繼續(xù)完善、不斷改進，距離實際應用和產品問世還有很艱難而漫長的路要走，但只要我們研究工作者合理正確運用現(xiàn)代科技理論和科研成果，以科學態(tài)度和創(chuàng)新精神去努力奮斗，且各單位之間、各學科之間相互合作，理論與實際有機結合，相信有些新型給藥載體及經皮傳遞系統(tǒng)必將成為未來美容化妝品的革命性技術和高新技術成果而造福人類。
　　
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