產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染診療指南(節(jié)選)

中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部

2010年8月以來(lái),國(guó)際上陸續(xù)報(bào)道在印度、巴基斯坦、英國(guó)等地發(fā)現(xiàn)產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌(俗稱“超級(jí)細(xì)菌”),引起了全社會(huì)廣泛關(guān)注。

產(chǎn)NDM-1(New Delhi Metallo-β-lactamase 1,Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶)泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌(以下簡(jiǎn)稱產(chǎn)NDM-1細(xì)菌)是新近報(bào)道的泛耐藥細(xì)菌,由于其廣泛耐藥性導(dǎo)致感染治療十分困難。為指導(dǎo)各級(jí)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)做好可能出現(xiàn)的產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染患者的診療工作,保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全,衛(wèi)生部會(huì)同總后衛(wèi)生部和國(guó)家中醫(yī)藥管理局共同組織專家制定了《產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染診療指南(試行版)》,現(xiàn)摘錄如下。

病原與流行情況

細(xì)菌產(chǎn)生能水解β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的β-內(nèi)酰胺酶,是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機(jī)制。臨床分離細(xì)菌大多能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,已經(jīng)確定的β-內(nèi)酰胺酶有數(shù)百種;各種酶分子結(jié)構(gòu)和對(duì)β-內(nèi)酰胺類水解能力存在較大差異,一般根據(jù)分子結(jié)構(gòu)分為A、B、C、D四大類,其中B類酶在其活性部位結(jié)合有鋅離子,因此又稱為金屬β-內(nèi)酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等,表現(xiàn)為產(chǎn)酶細(xì)菌對(duì)這些藥物廣泛耐藥。金屬β-內(nèi)酰胺酶首先在銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌中發(fā)現(xiàn)。近年來(lái),在腸桿菌科細(xì)菌,如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有發(fā)現(xiàn)。迄今為止已經(jīng)確定的金屬β-內(nèi)酰胺酶除NDM-1外,還包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。

最早報(bào)道的產(chǎn)NDM-1細(xì)菌為肺炎克雷伯菌,于2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn),對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥,對(duì)環(huán)丙沙星也不敏感,僅對(duì)黏菌素敏感,深入研究發(fā)現(xiàn)這株細(xì)菌攜帶一種新型金屬β-內(nèi)酰胺酶,并根據(jù)患者可能感染地點(diǎn)命名這種酶為NDM-1,其后又在這名患者糞便中分離到產(chǎn)NDM-1的大腸埃希菌。

根據(jù)上述研究結(jié)果,英國(guó)、印度等國(guó)研究人員開(kāi)展了較大范圍的流行病學(xué)調(diào)查,產(chǎn)NDM-1腸桿菌科細(xì)菌占所檢測(cè)細(xì)菌的1.2%～13%,主要菌種為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌,其他細(xì)菌還有陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌等;這些細(xì)菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導(dǎo)管相關(guān)感染等。在美國(guó)、加拿大、日本、韓國(guó)、澳大利亞、比利時(shí)以及我國(guó)香港地區(qū)等都已經(jīng)有感染病例報(bào)道。

產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的傳播方式尚無(wú)研究報(bào)道,但根據(jù)患者感染情況以及細(xì)菌本身特點(diǎn),可能主要通過(guò)密切接觸,如污染的手和物品等方式感染。

臨床特點(diǎn)

與其他多重耐藥菌感染相似,以下患者屬于產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染的易感人群:疾病危重、入住重癥監(jiān)護(hù)室、長(zhǎng)期使用抗菌藥物、插管、機(jī)械通氣等。

產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染患者臨床表現(xiàn)與敏感菌感染沒(méi)有差別。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、血流感染、導(dǎo)管相關(guān)感染等。

感染患者抗菌治療無(wú)效,特別是碳青霉烯類治療無(wú)效,需要考慮產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染可能,及時(shí)采集臨床樣本進(jìn)行細(xì)菌檢測(cè)。

實(shí)驗(yàn)室診斷

產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的實(shí)驗(yàn)室診斷包括表型篩查、表型確認(rèn)和基因確證3個(gè)步驟。

表型篩查 在細(xì)菌藥物敏感性測(cè)定中,以美羅培南或亞胺培南紙片法(K-B法)或最低抑菌濃度(MIC)測(cè)定法對(duì)腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)酶情況進(jìn)行初步篩查,如果達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn),需要進(jìn)行表型確認(rèn)。厄他培南特異性較低,不推薦用于篩查試驗(yàn)。

K-B法 美羅培南(10 μg紙片)或亞胺培南(10 μg紙片)抑菌圈直徑≤22 mm。

MIC測(cè)定法 美羅培南MIC≥2 mg/L;或亞胺培南對(duì)大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬M(fèi)IC≥2 mg/L。

表型確認(rèn) 雙紙片協(xié)同試驗(yàn):采用亞胺培南(10 μg)、EDTA(1 500 μg) 2種紙片進(jìn)行K-B法,兩紙片距離10~15 mm,在含EDTA紙片方向處,亞胺培南抑菌圈擴(kuò)大,即可判定產(chǎn)金屬酶。

采用亞胺培南(美羅培南)/EDTA復(fù)合紙片進(jìn)行K-B法藥敏試驗(yàn),復(fù)合紙片比單藥紙片的抑菌圈直徑增大值≥5 mm;亞胺培南(美羅培南)/EDTA復(fù)合E試條協(xié)同試驗(yàn)測(cè)定MIC,單藥與復(fù)合制劑的MIC比值≥8,即可判定產(chǎn)金屬酶。

基因確證 采用NDM-1的基因特異引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增及產(chǎn)物測(cè)序,確定菌株是否攜帶blaNDM-1基因。

各醫(yī)院對(duì)陽(yáng)性結(jié)果須加以復(fù)核,同時(shí)將菌株送有條件的參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步檢測(cè)確證。

治療

目前有關(guān)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染治療的臨床研究較少。產(chǎn)NDM-1細(xì)菌幾乎對(duì)所有β-內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥,同時(shí)由于細(xì)菌具有其他耐藥機(jī)制,對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥,對(duì)多黏菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。

治療原則

●依據(jù)臨床微生物檢測(cè)結(jié)果,合理選擇抗菌藥物。

●臨床微生物室應(yīng)擴(kuò)大抗菌藥物敏感性測(cè)定范圍,包括范圍更廣的非β-內(nèi)酰胺抗菌藥物(如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多黏菌素等),為臨床用藥提供參考。

●祛除感染危險(xiǎn)因素,盡量減少對(duì)患者的侵襲性操作,及時(shí)撥出導(dǎo)管、膿腫引流等。

●積極治療原發(fā)疾病。

●根據(jù)臨床特征進(jìn)行中醫(yī)辨證治療。

抗菌藥物

替加環(huán)素(tigecycline) 四環(huán)素類衍生物,超廣譜抗菌藥物,對(duì)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌MIC90值為2~8 mg/L,敏感率56%~67%。臨床研究單用或聯(lián)合用藥治療產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染有一定療效。

多黏菌素(polymyxins) 屬多肽類抗菌藥物,包括多黏菌素B和黏菌素2種。黏菌素對(duì)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌MIC90為2~32 mg/L,敏感率89%~100%。小樣本研究提示單用治療效果差,需要和其他藥物聯(lián)合用藥?？诜晃?需要靜脈注射給藥,腎毒性明顯。

碳青霉烯類 產(chǎn)NDM-1細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類耐藥,但體外MIC值差異較大,個(gè)別研究發(fā)現(xiàn),對(duì)MIC值低(<4 mg/L)的菌株感染有一定療效,需要和其他藥物聯(lián)合使用。

氨基糖苷類 不同藥物間呈部分交叉耐藥,我國(guó)臨床分離的產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌對(duì)阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對(duì)輕、中度感染可以單用,重度感染需要與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。用藥期間注意藥物耳腎毒性。

氟喹諾酮類 腸桿菌科細(xì)菌對(duì)喹諾酮類耐藥突出,需要根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果選擇藥物。

磷霉素 體外研究表明對(duì)部分耐藥菌有效,但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。

治療方案

輕、中度感染 敏感藥物單用即可,如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷霉素等;也可聯(lián)合用藥,如氨基糖苷類聯(lián)合環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星聯(lián)合磷霉素等。無(wú)效患者可以選用替加環(huán)素、多黏菌素。

重度感染 根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果,選擇敏感或相對(duì)敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥,如替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素、替加環(huán)素聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯(lián)合多黏菌素、喹諾酮類聯(lián)合碳青霉烯類等。應(yīng)嚴(yán)密觀察患者治療反應(yīng),及時(shí)根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案。

預(yù)防和控制

加強(qiáng)產(chǎn)NDM-1 細(xì)菌的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌后及時(shí)加以確認(rèn),并反饋相關(guān)科室,指導(dǎo)治療與感染控制,同時(shí)按規(guī)定報(bào)告;各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)定期回顧耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果,如有產(chǎn)NDM-1細(xì)菌被遺漏,及時(shí)采取補(bǔ)救措施。

加強(qiáng)抗菌藥物合理使用管理,嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物合理使用的管理規(guī)定,將碳青霉烯類按照特殊使用類抗菌藥物進(jìn)行管理。

加強(qiáng)醫(yī)院感染預(yù)防與控制

●加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員感染控制教育、培訓(xùn),強(qiáng)化對(duì)NDM-1細(xì)菌等多重耐藥菌感染的預(yù)防、控制的認(rèn)識(shí)。

●在進(jìn)行各種侵襲性操作中,嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作。

●嚴(yán)格執(zhí)行《醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生規(guī)范》(WS/T313-2009):醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須提供充足的手衛(wèi)生設(shè)施。醫(yī)務(wù)人員在接觸病人前后,進(jìn)行侵入性操作前,接觸病人使用的物品或處理其分泌物、排泄物后,必須洗手或用含醇類速干手消毒劑擦手。

●加強(qiáng)對(duì)重點(diǎn)部門尤其是ICU物體表面的清潔、消毒。對(duì)醫(yī)務(wù)人員和病人頻繁接觸的物體表面,如生命監(jiān)護(hù)儀、微量輸液泵、呼吸機(jī)等醫(yī)療器械的面板或旋鈕表面、計(jì)算機(jī)鍵盤和鼠標(biāo)、電話機(jī)、病人床欄桿和床頭桌等,采用適宜的消毒劑,每天必須仔細(xì)擦拭、消毒,疑似或確認(rèn)有產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染或帶菌者,所處病室需增加消毒次數(shù)。

●隔離確診產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染或定植者,預(yù)防耐藥菌傳播。在標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防的基礎(chǔ)上,采用接觸隔離的方法,將病人安置單獨(dú)房間,接觸患者時(shí)需要穿隔離衣、戴手套,相關(guān)醫(yī)療器械或物品如聽(tīng)診器、血壓計(jì)等專用,不能專用的物品,需用后嚴(yán)格消毒。隔離期間需要定期檢測(cè)耐藥菌情況。