Ⅰ型神經纖維瘤病的多學科計劃性手術治療

沈毅 孫堅 李軍 張陳平 竺涵光 唐友盛 沈國芳

神經纖維瘤病（Neurofibromatosis，NF）是一種常染色體顯性遺傳的神經皮膚性疾病，分為Ⅰ型（NF1）和Ⅱ型（NF2）二類。NF1 發(fā)生率約為 1/3000～1/4000[1-7]，占神經纖維瘤病的 85%～90%[6]，可累及神經、內分泌、循環(huán)、泌尿等多個系統以及骨骼和心智發(fā)育等；NF2多伴有雙側聽神經瘤，其發(fā)生率約為1/50000，由于NF1的發(fā)生率是NF2的數十倍而受到較多關注與研究。國外約有50%的NF1患者由于頭頸部畸形和功能障礙而就診于口腔頜面外科[3]，但在診治過程中多有其他科室參與合作。我國的NF1患者分散診治于口腔頜面外科、整形外科、外科等[8]，各科間缺乏合作。由于NF1常累及全身多個系統，若某一科室單獨治療，往往因對病變了解不夠全面，導致效果不甚理想，若能與相關科室合作，進行系統的計劃性治療，則能發(fā)揮各自的優(yōu)勢，取得較好的療效。我科自1998年5月至2006年8月，共收治NF1患者15例，與相關科室合作行多學科計劃性手術治療，分期切除病變和整復畸形，效果滿意。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面外科自1998年5月至2006年8月，共收治NF1患者15例，其中男6例，女9例，患者初次治療年齡3～34歲（平均10.9歲）。發(fā)病部位為下唇1例、面頸部4例、顱頜面部6例、顱頜面頸部3例、口內外貫通1例。臨床癥狀除全身皮膚多處牛奶咖啡色斑，頭頸部皮膚神經纖維瘤、皮下叢狀神經纖維瘤所致的明顯畸形外，9例出現眼瞼下垂（其中1例就診時患側已失明，另8例伴有不同程度的畏光和視力下降），1例發(fā)生患側額紋消失、口角歪斜等面神經癱瘓癥狀，5例伴有張口偏斜、咬錯亂，1例伴有呼吸困難，2例出現病變區(qū)疼痛，4例在全身其他部位亦有不同大小的腫瘤。MRI和/或CT檢查，4例病變與顱內相溝通，2例合并顱內占位性病變，5例有不同程度的顱頜面骨質變形移位及吸收變薄。

1.2 治療方法

本組中有6例患者曾在外院接受過1次手術，未接受過其他治療。據影像學所示腫瘤范圍，參考Wise分類[3]，將腫瘤分為局限型（直徑≤5 cm）和巨大型（直徑＞5 cm和/或病變侵犯多個頸深部間隙）兩類，病變神經來源考慮為三叉神經12例、迷走神經2例和面神經1例（表1）。治療前請神經外科、眼科，骨科等相關科室會診，對患者作全面檢查和系統評估，共同制定分階段的治療計劃；手術切除范圍根據病變部位、鄰近重要解剖結構受累情況、手術目的和患者的全身情況分為近全切除（病變切除＞90%）、次全切除（病變切除50%～90%）或部分切除（病變切除＜50%）3 類[3，5]。

表1 15例NF1患者臨床資料

15例患者均按制定的多學科治療計劃進行手術。我科手術均在降壓、全麻下進行，術前充分備血。為控制術中出血，可在術前選擇性栓塞術區(qū)主要血管，或術中先結扎病變區(qū)域主要供血動脈（如頸外動脈），然后再顯露病變，仔細解剖保護鄰近重要器官結構和神經，在避免損傷重要組織結構的前提下按術前計劃切除相應范圍的病變。對原有畸形或手術切除所致的組織缺損，采用轉移鄰近組織瓣整復。由于病變無明顯包膜，組織極脆且含有大量異常營養(yǎng)血管，術中大量出血，除采用結扎、縫扎、填塞、壓迫等措施妥善止血外，應根據出血量酌情輸血。術后對術區(qū)適當、可靠加壓，以減輕暫時性水腫。所有患者術后每年至少隨訪1次，由相關科室行臨床檢查并行MRI和/或CT檢查，了解殘留病變生長情況，以及有無新病變生長。根據結果對治療計劃進行適當調整。

2 結果

所有15例病變中僅2例為局限型，其余13例均為巨大型。每位患者共接受手術1～5次，平均2.6次。切除范圍分別為近全切除4例（圖1）、次全切除5例、部分切除6例。所有患者術中除出血多需大量輸血外，均未發(fā)生其他明顯并發(fā)癥。除1例巨大型患者在外院眼科手術后患眼失明，另出現暫時性面癱2例，涎瘺、視力下降各1例外，其余未發(fā)生明顯術后并發(fā)癥，所有患者傷口均一期愈合。術后病理均證實為NF1，其中2例病變具侵襲性。通過多學科計劃性手術，局部畸形均有明顯改善，受累功能得到適當恢復，1例因呼吸困難就診者術后呼吸通暢。患者及家屬均對術后外形及功能滿意。15例患者術后隨訪1.5～6.5年，近全切除的4例，未發(fā)現殘留病變明顯再度生長，另11例均發(fā)現殘留病變有不同程度再生長，但未引起新的功能和美觀問題（表2）。

表2 15例NF1患者手術和隨訪情況

3 討論

3.1 流行病學

NF1是一種常染色體顯性遺傳的神經源性疾病，約占神經纖維瘤病的85%～90%[6]，發(fā)生率約為1/3000～1/4000[1-7]，多見于兒童和青少年。該病由Von Recklinhausen在1882年首先進行了詳細描述，故又稱Von Recklinghausen's病。NF1的發(fā)病機制可能與位于第17對染色體長臂上的NF1基因突變或缺損和其表達產物神經纖維蛋白（Neurofibromin）的畸變有關[3，5－7]。 據報道，約有 50%的 NF1可以發(fā)生新的自發(fā)性突變[3，6－7]。NF1患者的平均壽命要比正常人少10～15歲，平均死亡年齡為62歲[5]。

3.2 臨床表現和診斷標準

NF1的特征性病變包括全身多處的皮膚牛奶咖啡色斑、彌散的皮膚神經纖維瘤、皮下叢狀神經纖維瘤、Lisch結節(jié)，其余病變還有骨骼畸形、中樞神經系統腫瘤或紊亂、腦積水、嗜鉻細胞瘤、纖維性結構不良、內分泌異常、高血壓、心理缺陷、學習認知障礙、腎病和心肌病等[2－9]。其中，叢狀神經纖維瘤又是最常見的周圍神經病變，約占27%～44%，4%～15%有惡變的可能[6，9]。該腫瘤最多見于頭頸部，其次為脊柱、四肢、縱膈和腹部；而在頭頸部中，又以眶顳區(qū)最常發(fā)病，口腔內則最多見于舌[5－7]。本組中有9例病變以眶顳區(qū)為中心向顱頜面及頸部擴展，另6例病變位于面頸部和口內。所有患者全身皮膚均有多處牛奶咖啡色斑，病變局部畸形明顯，并有不同程度視力受損、面癱、張口偏斜、呼吸困難等功能障礙。

影像學可見病變呈不規(guī)則擴展，侵犯周圍組織，累及多個區(qū)域，有的侵入顱內或與顱內病變相連，顱頜面骨質可有先天性缺損、增生或大面積壓迫吸收，侵犯眼眶可使眼眶容積增大、眼球移位，頸部病變則可包繞頸鞘或頸椎。通過影像學檢查和功能障礙癥狀可判斷病變來源的神經，顱頜面部多源自三叉神經和面神經，頸部多來源于迷走神經和脊神經[1，3，6－7]。本組分別來源于三叉神經、面神經和迷走神經。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）于1988年提出了NF1 的統一診斷標準[3，5－7]，即：①6 個或 6 個以上皮膚牛奶咖啡色斑，其最大直徑，青春期前患者≥5 mm，青春期后患者≥15 mm；②2個或2個以上任何類型的神經纖維瘤或1個叢狀神經纖維瘤；③腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；④視神經膠質瘤或其他腦實質膠質瘤；⑤2個或2個以上虹膜黑色素錯構瘤（Lisch結節(jié)）；⑥特征性骨損害，包括蝶骨發(fā)育不良、假關節(jié)或長骨骨皮質變??；⑦一級親屬（父母、子女和兄弟姐妹）患NF1。具備2種以上的上述表現，即可診斷為NF1。

3.3 治療

盡管多數NF1可能并無明顯癥狀而無需治療，但因其有沿神經（叢）長軸擴展、病變生長至巨大和惡變的可能，一旦引起明顯畸形和功能障礙，將對患者生理和心理產生較大影響。對于侵犯重要結構、導致功能障礙、頑固性疼痛和毀容的NF1，外科手術是唯一可靠的治療方法。由于NF1可累及全身各部位，術前應請相關科室會診作全面評估，共同制定治療計劃。美國神經纖維瘤病基金會近來建議，在決定NF1的治療方案前應作如下評估：患者及其家庭成員的全面病史、神經和骨關節(jié)系統臨床體征的仔細評價、用裂隙燈進行眼科檢查、小兒心理和生理發(fā)育程度評估以及陽性癥狀體征的進一步檢查[10]。

制定手術計劃主要涉及手術時期和切除范圍兩方面，術前應考慮到術后病變再發(fā)作和功能喪失的可能[5]。首先，要明確患者的要求是矯正畸形還是改善功能障礙，需要權衡的是病變本身引起的局部畸形和功能障礙與切除病變產生的新畸形和功能障礙兩者間的輕重。其次是根據患者的癥狀決定各學科的治療順序、手術時期和次數、每次手術的切除范圍。Wise等[7]的隨訪結果顯示，NF1的頭頸部病變在10歲之前及以后手術者，殘留病變再生長率分別為60%和30%，但就全身而言，頭頸部是其他部位的2倍。Needle等[11]的研究也證實，10歲以前手術和病變累及頭頸部是殘留病變再生長的高危因素。據此，本組除4例不足10歲患者在我科首次手術，其余均先由神經外科、眼科等科室先手術，以改善神經功能障礙，10歲以后再由我科切除病變和整復畸形。

對于手術范圍，Needle等[11]的研究證實，病變切除超過90%或不足者，殘留病變再度生長率分別為小于40%和大于60%。由于局限型病變相對較小，侵犯組織結構不多，手術較為簡單，采用近全切除的可能性較大，術后并發(fā)癥少。本組2例局限型病變分別經1次和2次手術達到近全切除，隨訪未發(fā)現明顯殘留病變再生長。而巨大型病變由于累及頭頸部多個部位和重要結構，如顱底、頸鞘、頸椎甚至顱內，手術難度和風險大，稍有不慎即可引起嚴重并發(fā)癥甚至危及生命，即使多學科分階段手術，多數仍難以近全切除。對此類病變，外科治療是出于改善功能和面容的目的，但不能根治病變[9]。本組13例巨大型病變分別經1～5次手術后，近全切除2例、次全切除5例、部分切除6例，除暫時性面癱2例，涎瘺、視力下降各1例外，其余在我科手術后未發(fā)生明顯并發(fā)癥。隨訪期間，非近全切除的11例患者發(fā)現殘留病變有不同程度再生長，但目前均尚未引起新的功能和美觀問題，仍在繼續(xù)觀察中。

放療或化療在治療NF1中的作用目前仍不清楚，盡管有極少數成功的報道，但僅作為手術的輔助手段而被使用，缺乏足夠樣本量和系統研究，對于無法手術切除的病變或可嘗試。

患者每年必須隨訪一次，內容包括皮膚咖啡色斑檢查、眼科檢查、小兒身體發(fā)育評估、動脈血壓測量、對陽性的癥狀體征應進一步詳細檢查[6]。一旦發(fā)現殘留病變再生長或有新病變發(fā)生，應高度重視，若引起新的明顯畸形或功能障礙應考慮再次手術。

總之，NF1是一種神經源性疾病，病變通常較難完全切除而導致殘留病變再生長。我們建議進行多學科計劃性手術治療，對局限型病變力求近全切除，巨大型病變若不能近全切除，則以改善功能障礙和畸形為主，并堅持長期隨訪和術后定期影像學檢查。

[1]邱蔚六.口腔頜面外科學[M],第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004,256.

[2]Farmer JP,Khan S,Khan A,et al.Neurofibromatosis type 1 and the pediatric neurosurgeon:a 20-year institutional review[J].Pediatr Neurosurg,2002,37(3):122-136.

[3]Wise JB,Cryer JC,Belasco JB,et al.Management of head and neck plexiform neurofibromas in pediatric patients with neurofibromatosis type 1[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2005,131(8):712-718.

[4]Marchac D,Britto JA.Remodelling the upper eyelid in the management of orbitopalpebral neurofibromatosis[J].Br J Plast Surg,2005,58(7):944-956.

[5]Ransom ER,Yoon C,Manolidis S.Single stage near total resection of massive pediatric head and neck plexiform neurofibromas[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2006,70(6):1055-1061.

[6]Fadda MT,Giustini SS,Verdino GG,et al.Role of maxillofacial surgery in patients with neurofibromatosis type I[J].J Craniofac Surg,2007,18(3):489-496.

[7]Wise JB,Patel SG,Shah JP.Management issues in massive pediatric facial plexiform neurofibroma with neurofibromatosis type 1[J].Head Neck,2002,24(2):207-211.

[8]郭金才,王玉榮.神經纖維瘤?、裥偷恼瓮饪浦委焄J].華中醫(yī)學雜志,2004,28(1):51-52.

[9]Eegün SS,Atilganoglu U,Yasar H.Ear deformity due to neurofibromatosis type 1[J].Aesth Plast Surg,2007,31(4):403-405.

[10]Korf BR,Casper BE,Friedman J,et al.Report of the national neurofibromatosis foundation task force on treatment of neurofibromatosis 1[M].New York:National Neurofibromatosis Foundation,1999.

[11]Needle MN,Cnaan A,Dattilo J,et al.Prognostic signs in the surgical management of plexiform neurofibroma:the Children's Hospital of Philadelphia experience[J].J Pediatr,1997,131(5):678-682.