GST基因多態(tài)性與高原環(huán)境下運(yùn)動(dòng)能力的相關(guān)性研究

鄭莉堯 師 磊 熊正英

(陜西師范大學(xué) 體育學(xué)院，陜西 西安 710062)

GST基因多態(tài)性與高原環(huán)境下運(yùn)動(dòng)能力的相關(guān)性研究

鄭莉堯 師 磊 熊正英

(陜西師范大學(xué) 體育學(xué)院，陜西 西安 710062)

近年來，有關(guān)GST與癌的易感性受到了人們廣泛的關(guān)注。采用綜述的方法，闡述GST基因多態(tài)性與肝癌、胃癌、肺癌易感性研究進(jìn)展，及其在高原環(huán)境下與運(yùn)動(dòng)能力的相關(guān)性研究進(jìn)展。結(jié)果顯示：GST基因多態(tài)性與高原環(huán)境下人體運(yùn)動(dòng)能力相關(guān)，可將GST基因多態(tài)性作為評(píng)價(jià)人群適應(yīng)高原低氧環(huán)境的指標(biāo)。

谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶；癌的易感性；高原環(huán)境；運(yùn)動(dòng)能力

谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferases ,GST)又名不含硒的谷胱甘肽過氧化物酶(Non-Se-GSH-Px)，它是一個(gè)同源二聚體酶的超基因家族，是一個(gè)多種功能的Ⅱ相代謝酶家族，幾乎存在于所有的器官，但含量和活性亦各不相同，以肝臟中含量最高,約占肝臟可溶性蛋白的5%。在抗癌、解毒、保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受氧化損傷中起到重要作用。近些年來，有關(guān)GST的多態(tài)性與癌的易感性備受關(guān)注，本文敘述了GST基因多態(tài)性與肝癌、胃癌、肺癌易感性研究進(jìn)展，GST基因多態(tài)性與高原環(huán)境下的運(yùn)動(dòng)能力相關(guān)性研究進(jìn)展。

1 GST的生物學(xué)功能

GST是一組具有多種生理功能的蛋白質(zhì),能催化還原型的谷胱甘肽(glutat-hione，GSH)的巰基(-SH)與一些親電子類物質(zhì)結(jié)合,保護(hù)DNA及一些蛋白質(zhì)免受損傷。GST的普遍底物是2,4-二硝基氯苯(CDNB) ,其催化機(jī)理是促使GSH與CDNB結(jié)合生成S-2,4-二硝基苯谷胱甘肽。同時(shí)GST可以作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)一些疏水性強(qiáng)的外來或內(nèi)源的代謝產(chǎn)物,如血紅素、膽酸、類固醇激素,使之極性增強(qiáng),易溶于水,最終被降解從膽汁或尿液中排出體外[1]。這通常是毒性化合物的主要代謝途徑。

GST還可清除脂類氫過氧化物，盡管與其解毒功能相比抗氧化作用不是主要的，但與含硒的谷胱甘肽過氧化物酶(Se-GSH-Px)協(xié)同作用則值的重視，在腎上腺、肝臟、腎、腦中Non-Se-GSH-Px幾乎占所有GSH-Px 的25%-45% ,在睪丸中它約占90%。一些研究發(fā)現(xiàn)GST在清除體內(nèi)氫過氧化物方面有以下的作用：(1)抑制微粒體過氧化反應(yīng)；(2)在自由基引起膜磷脂損傷中起修復(fù)作用，也可能參與DNA輻射損傷引起的胸腺嘧啶氫過氧化物殘基的修復(fù)過程；(3)胸腺嘧啶過氧化物-5-氫過氧化甲基尿嘧啶是GST的底物，DNA分子中的胸腺嘧啶殘基也可能是GST的底物[2]。

2 GST基因多態(tài)性

基因多態(tài)指在一個(gè)正常人群中，某一基因位點(diǎn)上存在兩個(gè)或兩個(gè)以上不同的等位基因。當(dāng)這種多態(tài)影響到基因產(chǎn)物的表達(dá)時(shí)，就可能與疾病的發(fā)生相關(guān)聯(lián)。

GST基因家族是一個(gè)超基因家族,人可溶性GST可分為8 種,即alpa (A),mu (M),theta (T),pi (P),zeta (Z),sigma (S),kappa (K),omega(O)[3]。到目前為止,GSTA2、GSTM1、GSTM3、GSTT1、GSTT2、GSTP1、GSTZ1、GSTO 已證實(shí)具有多態(tài)性,目前研究較多的有GSTM1、GSTT1和GSTP1這3種GST基因的多態(tài)性。

GSTM 1基因位于人類染色體1p13.3,GSTM1A,GSTM1B,GSTM1 null是GSTM1的三種多態(tài)性。GSTM1A 和 GSTM1B在外顯子7處有一個(gè)堿基不同，分別編碼具有活性的同源二聚體、異二聚體，形成純合子存在型、雜合子存在型和純合子缺失型三種基因型[4]。純合子缺失型稱GSTM- null型，可造成GSTM酶失活。

GSTT1基因定位于人類染色體22 q 11.2,GSTT1 多態(tài)性由整個(gè)基因的缺失或部分缺失組成,導(dǎo)致GSTT1 酶活性降低。GSTT1 純合子缺失為GSTT-null型,GSTT1 至少有一個(gè)基因拷貝則為GSTT1 陽性基因型。

GSTP1基因定位于人類染色體11q13,含有6個(gè)內(nèi)含子和7個(gè)外顯子,其中外顯子5外顯子6存在多態(tài)性，分別導(dǎo)致第105位密碼子由Ile →Val 和第114位密碼子由Ala →Val。

3 GST人群基因多態(tài)性與癌

基因多態(tài)性在闡明人體對(duì)疾病、毒物的易感性與耐受性,疾病臨床表現(xiàn)的多樣性,以及對(duì)藥物治療的反應(yīng)性上都起著重要的作用。GST是細(xì)胞抗損傷抗癌變的重要解毒系統(tǒng),不僅可作為癌轉(zhuǎn)化的生化指標(biāo),并且表達(dá)水平的改變可能和化療的耐藥性有一定的關(guān)聯(lián)。近幾年，有關(guān)GST基因多態(tài)性與癌的易感性研究的比較多。

3.1肺癌

肺癌是惡性腫瘤中首位死亡原因，肺癌的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，近年來的研究表明，GSTM1基因位點(diǎn)全部缺失呈GSTM1 null基因型，該基因型及吸煙在肺癌病因?qū)W中具有重要意義。Seidgard首次報(bào)道GSTM1基因缺失與肺癌發(fā)生有密切關(guān)系。GSTM1是一種解毒酶,GSTM1缺失型可使酶無活性,導(dǎo)致機(jī)體解毒能力下降。Mcwilliams等認(rèn)為，GSTM1缺失型能中度增加患肺癌危險(xiǎn)性。汪保國(guó)等將GSTM1基因型和吸煙狀況結(jié)合起來分析,發(fā)現(xiàn)吸煙且GSTM1缺失者發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性,為不吸煙而GSTM1正常者的3.07倍(P<0.01);吸煙而GSTM1正常者發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性,為不吸煙而GSTM1正常者的2.88倍(P<0.05)。在不吸煙者中,GSTM1缺失者發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性是GSTM1正常者的2.16倍,但差異無顯著性(P>0.05)。提示吸煙與GSTM1聯(lián)合作用可明顯增加發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性。

GSTP1主要存在于肺中，含量占整個(gè)GSTs家族的60%。國(guó)外一些研究發(fā)現(xiàn),GSTP1 多態(tài)性與肺癌易感性有關(guān)。

3.2胃癌

最新資料表明胃癌作為世界范圍中常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率仍然很高,且無性別差異。胃癌的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)多因素、多階段的綜合結(jié)果,它與環(huán)境致病物、遺傳易感性等多種因素的作用密切相關(guān),因此,癌的易感性問題成了當(dāng)前腫瘤研究的一個(gè)重要方向。目前對(duì)GST基因多態(tài)性與胃癌的易感性關(guān)系的研究十分活躍。李志婷等報(bào)道了GSTM1null基因型在胃癌患者中的分布頻率為61.9%(26/42),顯著高于對(duì)照組的42.8%(18/42),統(tǒng)計(jì)結(jié)果差異有顯著性,表明GSTM1基因缺失可能會(huì)增加胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)，而Setiam等研究表明,GSTT1基因缺失可能會(huì)增加胃癌的易感性。錢云等的研究表明，GSTM1null基因型與胃癌易感性有關(guān),GSTM1和GSTT1均為空白基因型的個(gè)體對(duì)胃癌易感性明顯增加。同時(shí)暴露于吸煙和GSTM1基因缺失這兩個(gè)危險(xiǎn)因素,患胃癌的危險(xiǎn)性的增加大于暴露于單個(gè)因素作用之和,吸煙和GSTM1基因缺失在胃癌發(fā)病上有協(xié)同作用。

3.3肝癌

近年來研究表明,GST對(duì)肝臟疾病尤其是肝癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有著重要意義,GST在肝細(xì)胞中含量很多,肝細(xì)胞受到損傷時(shí)GST很快會(huì)釋放到血液中,因此血液中GST升高可作為肝臟損傷的敏感指標(biāo)。GSTA1在正常肝臟和腎臟組織中高表達(dá)，可能與肝細(xì)胞損害及肝癌發(fā)生有一定關(guān)系,可作為肝細(xì)胞癌的瘤標(biāo)志。在肝癌形成早期階段GSTA1可能因?yàn)橹掳┮蜃拥淖饔枚磉_(dá)上調(diào),但隨著肝細(xì)胞的損傷和惡變,GSTA1表達(dá)水平逐漸下降甚至表達(dá)缺失。因此推測(cè)GSTA1在肝臟中的表達(dá)變化可能主要與化學(xué)致癌因子(如AFB1)刺激肝細(xì)胞的時(shí)間、強(qiáng)度及引起相應(yīng)肝細(xì)胞的損傷程度有關(guān),并由此影響肝癌的發(fā)生和發(fā)展。

4 GST基因多態(tài)性與高原環(huán)境下運(yùn)動(dòng)能力的相關(guān)性

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)的研究層面也隨之拓展到基因水平。對(duì)于基因多態(tài)性的研究也越來越多地受到人們的重視。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能引起機(jī)體生理功能、解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生適應(yīng)性變化，這種適應(yīng)性改變?cè)诓煌瑐€(gè)體之間存在著明顯的差異，而這種差異性在很大程度上是基因多態(tài)性所決定。運(yùn)動(dòng)能力是反映在人體運(yùn)動(dòng)方面的各種特定性狀的綜合表現(xiàn)，人體各專項(xiàng)運(yùn)動(dòng)能力的發(fā)揮表現(xiàn)出個(gè)體的差異，這些差異或多或少受到遺傳因素的影響?；蚨鄳B(tài)性就是在遺傳學(xué)上影響機(jī)體不同個(gè)體差異的主要決定因素。

不同基因型的個(gè)體可能對(duì)高原低氧反應(yīng)的敏感性不同,在高原低氧環(huán)境中的適應(yīng)能力和運(yùn)動(dòng)能力不同。研究表明長(zhǎng)期居住在高原低氧環(huán)境的人,對(duì)高原低氧具有很強(qiáng)的耐受性,在高原他們具有比平原漢族更強(qiáng)的體能。高原低氧環(huán)境可以刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列有利于運(yùn)動(dòng)能力提高適應(yīng)性變化，而這種適應(yīng)性變化，主要通過器官功能代償獲得更多的氧,如呼吸加快加深,血流加速,紅細(xì)胞生成增多，血紅蛋白合成增加,組織細(xì)胞中酶活力改變等。其中酶活力改造需要較長(zhǎng)時(shí)間，通過酶活力改造,可以提高組織細(xì)胞氧利用率和有害物質(zhì)的清除。

5 小結(jié)

總之，GST基因多態(tài)性與高原環(huán)境有一定的關(guān)聯(lián)，可將GST基因多態(tài)性作為評(píng)價(jià)人群適應(yīng)高原低氧環(huán)境的指標(biāo)，繼續(xù)探討其多態(tài)性與高原反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系可為評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)員進(jìn)入高原環(huán)境運(yùn)動(dòng)能力改變提供理論依據(jù)。國(guó)內(nèi)外對(duì)于GST基因多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)能力的研究很少，進(jìn)一步研究高原環(huán)境下GST基因多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)能力的關(guān)系，可為開展運(yùn)動(dòng)員基因選材的研究奠定基礎(chǔ)。可以作為運(yùn)動(dòng)與高原環(huán)境的研究的一方面繼續(xù)深入研究。隨著對(duì)GST基因多態(tài)性與疾病易感性相關(guān)研究的深入，運(yùn)動(dòng)是否會(huì)影響GST基因多態(tài)性與疾病易感性，至今沒有相關(guān)研究，而這一部分研究的開展有助于其在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中基因多態(tài)性研究方面的擴(kuò)展與應(yīng)用，也將給運(yùn)動(dòng)生命科學(xué)研究帶來一定的影響。

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TheRelevanceofGSTGenePolymorphismandPhysicalPerformanceinAltitudeEnvironment

Zheng Liyao，Shi Lei,Xiong Zhengying

(Institute of Physical Education,Shaanxi Normal University,Xi’an，710062，Shaanxi，China)

In recent years,the relationship between GST and cancer susceptibility has been widespread concerned.This paper uses overview method,expatiates not only the research progress of GST polymorphism and susceptibility of liver cancer,stomach cancer and lung cancer ,but also the relevance research progress of GST polymorphism and physical performance in altitude environment.The result displays:there is relationship between GST polymorphism and the physical performance in altitude environment.So GST polymorphism can be as a index of the peple adapting to high and law oxygen environment.

GST；cancer susceptibility；altitude environment；physical performance

2009-12-06；

2010-02-08

鄭莉堯(1986-),女,陜西西安人，在讀碩士研究生，研究方向：運(yùn)動(dòng)生物化學(xué)與營(yíng)養(yǎng)。

G804.7

A

1672-1365(2010)03-0076-02