和肽素在心血管疾病中的研究進展

奚 卉，周 文 綜述，于紅玖 審校

(1.中國醫(yī)科大學 七年制91期，遼寧 沈陽 110005 ；2.大連醫(yī)科大學 第一臨床學院 特需醫(yī)療部 , 遼寧 大連 116011)

和肽素(copeptin)和血管加壓素(AVP)有共同的前體,在體外較穩(wěn)定，檢測方法方便可行。研究者首先發(fā)現(xiàn)的是體內(nèi)AVP水平的上升與心絞痛，心肌梗死等心血管疾病預后呈顯著相關，但由于AVP的血漿半衰期不足30 min，體外測定相當困難，而和肽素數(shù)量與其正相關，且穩(wěn)定性好、檢測方便，故和肽素成為國內(nèi)外研究者的新熱點。

1 和肽素的結構

和肽素由Holwerda[1]在1972年發(fā)現(xiàn)并報道: 它是精氨酸加壓素原的C末端的一部分，含有39個氨基酸殘基，相對分子質(zhì)量為5000 doL。其包括一個富含亮氨酸的核心片段。它和AVP的共同前體是含有164 個氨基酸的血管加壓素原。包括三部分活性片段，AVP(pre-provasopressin 20～28)、Copeptin (pre-provasopressin 126～164)以及NeurophysinⅡ(pre-provasopressin 32～124)。和肽素與AVP等摩爾量釋放。

2 和肽素的功能

和肽素的生理功能目前尚未十分清楚。Nagy等[2]在1988年曾報道和肽素可能具有刺激催乳素(PRL)釋放的作用。2004年Barat等[3]研究顯示：和肽素極大程度上可能是通過鈣聯(lián)接蛋白/鈣網(wǎng)織蛋白系統(tǒng)的作用，輔助錯誤折疊單體發(fā)生重新折疊，從而保證其生物學效應穩(wěn)定。和肽素在AVP的成熟、轉(zhuǎn)運以及對精氨酸加壓素原的細胞內(nèi)加工等方面也起一定作用。

3 和肽素的測定

AVP作為與冠心病，心力衰竭等常見疾病相關的肽類首先被研究者注意，但由于其不穩(wěn)定、檢測方法復雜，難以在臨床推廣應用。具體原因如下：循環(huán)中90%以上的AVP與血小板結合，故通過放射免疫法測定的AVP含量由于與血小板的相關性而不精確, 而這一問題的解決方法(同時測量血漿及血小板AVP水平)可行性差[4，5]；AVP入血后生物半衰期短, 一般<30 min；AVP在體外穩(wěn)定性差，-20℃下儲存仍不能保證其穩(wěn)定；AVP相對分子量小，敏感度較高的酶聯(lián)免疫法亦不適用。與AVP相比，和肽素的檢測方便可行[6]：室溫下和肽素在血漿或血清中可穩(wěn)定存在7 d , 4℃時，在加乙二胺四乙酸(EDTA)、肝素、枸櫞酸的血漿中可維持14 d；與AVP相比檢測所需標本量少: 和肽素檢測只需要50 μL的血漿, AVP則需要至少1 mL血漿；檢測方法簡便快捷: 和肽素可通過放射免疫測定法迅速而方便檢測，3 h即可出結果，且敏感度高。同時，和肽素和AVP良好的相關性使得和肽素的測定可替代AVP：Jochberger等[7]證明，健康人群及危重患者的血漿和肽素和AVP水平顯著相關；Szinnai等[8]更進一步證明在水電解質(zhì)紊亂的機體狀態(tài)下和肽素與AVP變化一致。 Morgenthaler等[9]對359名健康者和肽素水平檢測結果顯示其平均值為412 pmoL/L(范圍在1～13.8 pmol/L, 95%可信區(qū)間在410～414 pmol /L)。上述研究結果均支持和肽素可能成為臨床上常規(guī)測量循環(huán)中AVP水平良好的替代物。

4 和肽素與腦鈉肽的比較

腦鈉肽(BNP)首先是由日本學者Matsudo等于1988年從豬腦分離出來而得名，而腦鈉肽實際上主要是從心室分泌，由32個氨基酸組成的一種心臟循環(huán)激素，左室延展及室壁張力對腦鈉肽的釋放具有調(diào)節(jié)作用。腦鈉肽水平增高可見于充血性心力衰竭、高血壓病左室肥厚、急性心肌梗死(acute myocardic infarction，AMI)等疾病，特別是對心力衰竭的診斷和預后具有均有很重大的意義。和肽素作為一個新出現(xiàn)的心力衰竭的標志物，其預測價值是否比腦鈉肽大尚有待于研究。觀點尚未統(tǒng)一，多數(shù)研究表明此二者意義與重要性相近。也有研究者認為和肽素在某些方面有一定優(yōu)勢：Neuhold等[10]認為和肽素對NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級患者病死率的預測優(yōu)于腦鈉肽。Neuhold等最近又提出觀點認為慢性心衰患者的和肽素與腦鈉肽等神經(jīng)激素水平對各種原因所致的死亡有相同的預測價值。而Dieplinger等[11]對251例以呼吸困難為主訴的患者進行研究，測定了腦鈉肽, MR-proANP, 和肽素等10種標記物，在137例最后確診為心力衰竭為呼吸困難原因的患者中，此10種標記物均升高，但只有腦鈉肽, MR-proANP是以呼吸困難為主訴的心力衰竭個體的獨立診斷標記。

5 和肽素在冠心病中的臨床應用

炎癥反應導致冠狀動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定,繼之血栓形成,冠狀動脈完全或不完全閉塞而引起心肌缺血是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)的主要發(fā)病機制。ACS包括急性心肌梗死(AMI)及不穩(wěn)定型心絞痛(UA)，其中AMI又分為ST段抬高的心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。AMI后患者的生存時間在很大程度上取決于是否會繼發(fā)心力衰竭。Kelly等[12]對274例AM I患者進行平均155d的隨訪的研究結果表明, 和肽素與心梗后左室功能障礙、心室容積、心室重構和臨床心力衰竭相關。Khan等[13]在1項前瞻性單中心研究(LAMP研究)中對980例急性心肌梗死(AMI)患者進行臨床隨訪調(diào)查, 平均隨訪342 d, 主要終點為死亡和心力衰竭, 次要終點為再梗死?；颊咴谌朐簳r血漿和肽素平均值水平在隨訪死亡者與幸存者分別為1815 pmoL/L和615 pmoL/L(P<0.005),統(tǒng)計學分析表明入院時血漿和肽素水平與患者病死率和心衰等事件發(fā)生密切相關。入院后血漿和肽素水平在AMI后1～2 d內(nèi)開始始升高，3～5 d達到平臺期。與AMI后無癥狀存活的患者相比，繼發(fā)了心力衰竭的患者血漿和肽素水平明顯升高。在以血漿NT-proBNP進行危險分層后的患者中間，血漿和肽素水平越高，預后越差。Reichlin等[14]對487例于急診室表現(xiàn)出AMI癥狀的患者進行和肽素水平測定，同時有兩位心內(nèi)科專家根據(jù)可獲得的所有資料作出診斷(兩位專家診斷過程遵循盲法)，最后有81例確診為AMI，研究提示和肽素和肌鈣蛋白T水平的聯(lián)合檢測可快速可靠的除外AMI的診斷。Dieplinger等[11]認為加壓素系統(tǒng)在冠心病發(fā)生后會被激活，和肽素水平上升，在實行PTCA或放置支架后尤為明顯。血漿和肽素水平測定對冠心病患者的早期干預有重要意義[15,16]。國內(nèi)的研究也顯示[17]和肽素水平可反應冠狀動脈病變的嚴重程度, 3支病變或左主干病變患者腦鈉肽和和肽素水平明顯高于1支和2支病變患者,雖然無左主干病變的1支和2支病變者之間血漿和肽素水平無明顯差異,但相關性分析顯示血漿和肽素水平與冠狀動脈血管病變支數(shù)呈正相關(r分別為0.512, 0.568) ,與冠狀動脈造影Gensini積分呈正相關(r分別為0.523, 0.602) ,可見和肽素水平可反映冠心病臨床嚴重程度和冠狀動脈病變嚴重程度。以上均提示和肽素是一新的具預后價值的急性AMI標記物，其檢測可以為冠心病患者提供預后信息。

6 和肽素在心力衰竭中的臨床應用

心力衰竭時，心室壁張力增加，心室肌腦鈉肽分泌增加，使血漿中腦鈉肽水平升高，其升高程度與心衰的嚴重程度成正相關。AVP有垂體分泌，具有抗利尿和周圍血管收縮的生理作用。AVP的釋放受心房牽張力的調(diào)控。心力衰竭時心房牽張受體的敏感性下降，使AVP的釋放不能受到相應的調(diào)控，使血漿AVP水平上升。Stoiser等[18]對268例心力衰竭患者進行了15.8個月的隨訪，測定了其血漿和肽素，腦鈉肽的水平，研究結果發(fā)現(xiàn): 和肽素對心力衰竭患者的再住院和死亡等預后的判斷方面有很好的預測價值。Gegenhuber等[19]對137例急性加重期心力衰竭患者進行了1年的隨訪，以全因死亡率作為研究的終點，卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)和受試者工作特征曲線(receive operating characteristic curve，ROC)生存分析的結果顯示，和肽素在對心力衰竭患者預后的判斷方面與BNP有著相似的效果。Neuhold等[10]在對786例心力衰竭患者的1年隨訪發(fā)現(xiàn)，和肽素是NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級患者病死率的最強預測因子。對于NYHAⅣ級的心力衰竭患者，雖然血清腦納肽水平對病死率的預測作用較強，但和肽素仍舊可以提供較大的預測價值。對AMI后心力衰竭病人研究發(fā)現(xiàn)，此類人群和肽素水平的上升對心力衰竭的發(fā)生率及預后有顯著意義，甚至強于腦鈉肽和NT-proBNP[20,21]。

7 結 語

作為血漿AVP水平的替代物，和肽素近幾年受到相關專業(yè)研究者的關注。和肽素可能既是診斷參數(shù)又是生物標記[11,20]。隨著對冠心病、心力衰竭機制的了解、各種生物標志物的發(fā)現(xiàn)以及分子生物學檢測手段的發(fā)展，和肽素的診斷及預后判斷作用也逐漸顯示出重要性及可行性。它和腦鈉肽的聯(lián)合應用，對心衰的臨床診斷可能有重要價值。同時，對和肽素生理功能的了解仍需進一步研究。其具體臨床應用有賴于多國研究者進行大規(guī)模研究實驗，和肽素與AVP的關系與相互作用等問題也尚需進一步研究。

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