國際藥品質量管理規(guī)范和標準

施用海

一、藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)

加強藥品監(jiān)督,對保護人類健康和用藥安全有效具有十分重要的意義;而加強對藥品生產的監(jiān)督管理又是藥品監(jiān)督管理中最為重要的一環(huán)。因為,藥品生產過程是一個相當復雜、精細的過程,從原料到藥品生產并經檢驗合格出廠,涉及到生產工藝及質量管理的各個環(huán)節(jié)。任何一個環(huán)節(jié)的疏忽,都會導致藥品質量的降低,因此必須加強藥品生產全過程的管理,才能保證藥品質量。

(一)藥品GMP已成為國際藥品貿易質量認證制度

藥品GMP是英文Good Manufacturing Practice的縮寫,是對藥品生產過程中的機構與人員、廠房與設施、儀器與設備、衛(wèi)生要求、物料、生產、質量、銷售及使用中的不良反應等環(huán)節(jié)的管理,并對相應的文件和制度等方面都做出了要求和規(guī)定,是對藥品生產全過程進行質量管理和質量控制的有效辦法。

藥品GMP最初由美國坦普爾大學6名教授編寫制定。1963年美國國會第一次頒布成為法令,由美國食品和藥品管理局(FDA)將藥品GMP轉化為國家標準予以實施。1978年美國對GMP進行了修改,1991年再一次進行了修訂,同時陸續(xù)發(fā)布了原料藥藥檢等13項指南。美國政府要求,凡是向美國出口藥品的制藥企業(yè)以及美國境內生產藥品的制藥企業(yè),都必須執(zhí)行美國藥品GMP。

1967年,由世界衛(wèi)生組織(WHO)將藥品GMP收錄在出版的《國際藥典》(1967年版)的附錄中,并在1969年第22屆世界衛(wèi)生大會上,WHO向其成員方的藥品生產企業(yè)推薦藥品GMP制度,受到了許多國家、地區(qū)和國際性組織的重視。

WHO于1975年11月正式公布藥品GMP,1992年對當時的現(xiàn)行版本進行了修訂,同年WHO還發(fā)布了關于國際貿易中藥品質量認證制度的實施指南。目前,已有100多個國家、地區(qū)和組織都制定發(fā)布了各自的藥品GMP,分別以法規(guī)或指南形式,作為藥品生產管理的共同準則,并作為實施國際藥品貿易中質量證明的共同制度。

2008年2月5日《國際商報》的一則消息曾報道中國醫(yī)藥企業(yè)通過歐美國家GMP認證的情況。報道說:“我國企業(yè)開拓國際高端市場的方式日趨多元化。為更有效地開拓國際高端市場,幾年來,越來越多的醫(yī)藥企業(yè)紛紛通過了歐美制劑和原料藥認證,以獲得市場準入的通行證。截至去年(2007年)底,已有12家制劑生產企業(yè)(包括3家中藥企業(yè))通過了歐盟GMP認證,華海制藥的制劑車間通過了美國FDA的c-GMP認證。

(二)藥品GMP的主要內容

藥品GMP的指導思想是:任何藥品質量形成的關鍵主要取決于藥品的設計和生產階段,而檢驗只不過是事后監(jiān)督和補救的一種手段而已。因此必須強調預防為主,在生產過程中建立質量保證體系,實行全面質量保證,確保藥品質量。GMP是藥品生產質量全面管理控制的準則,其內容可以概括為硬件、軟件和濕件3部分。

1.硬件

藥品GMP硬件指廠房與設施、環(huán)境設備、檢測手段、倉儲、空調凈化及水處理改造等。生產廠區(qū)的潔凈度直接影響到藥品生產的質量,因此就要求廠房應根據(jù)不同藥品生產而設計成不同的潔凈廠房,經濟上達到最佳合理的利用。因為,任何技術的發(fā)展和應用都不僅僅是一個技術問題,同時又是一個經濟問題。技術的發(fā)展和應用客觀上受到經濟條件的制約,只有經濟發(fā)展到一定程度,相應的技術才可能有條件得到廣泛應用和進一步發(fā)展。藥品GMP硬件部分的實施屬技術進步范疇,客觀上需要相應的經濟實力作支撐。

2.軟件

藥品GMP軟件系統(tǒng)主要包括生產管理、質量管理、技術管理、廠房設施和設備管理以及物料管理等五大系統(tǒng)。藥品GMP軟件系統(tǒng)構成按其性質可分為標準和記錄兩大部分,其中標準分技術標準、管理標準和工作標準,而標準操作規(guī)程(SOP)在軟件系統(tǒng)中屬于工作標準中的一類。因各國的藥品GMP雖基本內容相似,但藥品GMP并沒有具體到每一個企業(yè)應當如何做的地步,這就要求每個企業(yè)必需制定出各自實施規(guī)范的具體規(guī)定和要求,這些通常包括在標準操作規(guī)程內,因此,SOP是GMP規(guī)范中有關內容在某一特定企業(yè)的具體規(guī)定。

3.濕件

濕件是指人員。在藥品GMP硬件、軟件和人這三大要素中,人是主導因素,軟件是人制定、執(zhí)行的,硬件是靠人去設計、使用的。離開高素質的“GMP人”,再好的硬件和軟件都不能很好地發(fā)揮作用。硬件、軟件達標與否,比較容易識別,而人達標與否,就很難分辨得清。因此,為了真正達到認證標準,企業(yè)必須按要求對各類人員進行行之有效的教育和培訓,要像抓硬軟件建設工作那樣,做好“GMP人”素質提高的建設工作,切不可將教育培訓工作流于形式。如果“GMP人”沒有達標,即使企業(yè)通過了認證,也難以保證藥品的質量;達到認證標準。

二、藥品種植質量管理規(guī)范(GAP)

(一)全球掀起天然藥物熱

一方面由于自然污染嚴重,生態(tài)環(huán)境惡化,國際社會回歸自然的風尚日盛。另一方面,因為天然藥物毒副作用小,抗藥性小,受到藥品界的青睞。于是,越來越多的消費者對天然藥物和傳統(tǒng)藥物情有獨鐘,在全球掀起了一股天然藥物熱。

所謂天然藥物是相對于人工合成的化學藥而言,利用自然界人工栽培的藥用植物或野生藥用植物,來醫(yī)治人類或牲畜疫病的藥品。其使用方法,有的直接用天然藥物熬煎成湯劑飲用,有的提取其液汁制成片劑服用。這些藥品,在東方以中國為代表稱之為中藥材,在西方一般稱之為植物藥,也有象丹麥稱之為天然藥物,也有的稱之為傳統(tǒng)藥物。中藥材和植物藥都是主要以植物作為藥品的原材料,歐美國家僅包括藥用植物和芳香植物,而中藥材(包括丹麥的天然藥物)還包括藥用動物以及藥用野生植物和礦物。

(二)藥品GAP的目標和要求

藥品GAP是英文Good Agricultural Priactice for Chinoce Gurde Drugs的縮寫,是由歐洲特殊藥物制造業(yè)協(xié)會在1998年3月布魯塞爾會議上提出的關于植物藥材生產質量規(guī)范方面標準。

藥品GAP要求植物藥材的生產,從生產場地選擇、種植和繁殖材料選擇、栽培與飼養(yǎng)管理、采藥、加工、包裝、運輸、儲藏和質量檢驗等各個環(huán)節(jié)都要制定標準及操作規(guī)程?？梢?藥品GAP的核心是規(guī)范藥材的生產過程,以保證藥品的質量穩(wěn)定、可控。因此藥品GAP的各項規(guī)定緊緊圍繞藥材質量及可能影響藥材質量內在因素(如種質)和外在因素(如環(huán)境、生產技術)的調控而制定?，F(xiàn)在關于GAP的中文名稱說法不一,除了藥品種植質量管理規(guī)范外,也有稱作優(yōu)化種植采摘規(guī)范體系,或中藥材生產質量管理規(guī)范的。筆者認為,作為一種國際標準,中藥材生產質量管理規(guī)范的說法有局限性,過于偏重中藥材;而藥品種植質量管理規(guī)范,反映了植物藥的特性,可以涵蓋國際上所有植物藥的質量管理,則比較合適。

藥品GAP檢驗項目一般包括:藥材性狀與鑒別、雜質、水分、灰分與酸溶性灰分、浸出物(或標準提取物)、指標成分或有效成分含量、農藥殘留、重金屬限度及微生物限度檢查等。為此必須對植物藥從植物開始到成品出運的整個過程加強管理。歐盟1998年頒布了藥用植物和芳香植物種植質量管理規(guī)范(GAP)法規(guī),該法規(guī)對藥用植物和芳香植物的種子繁殖材料、栽培、收獲、初級加工、包裝、儲存和運輸?shù)榷歼M行了規(guī)定。首先,原料應符合有關純度和發(fā)芽率的要求或標準。其次,為保證植物健康生長,應盡可能不遭受病蟲害危害。第三,栽培過程中,藥用植物和芳香植物不能栽培在被淤泥污染的土壤中,且這種土壤也不能被重金屬、農藥和其他非自然產生的化學物質等殘留物所污染。第四,施肥時應禁止用人的排泄物,所有廄肥應完全腐熟。第五,灌溉水應符合成員國和歐洲質量標準,并盡可能沒有如糞便、重金屬、殺蟲劑、除草劑劑毒性物質污染。盡可能不使用殺蟲劑和除草劑。當必須使用時,應使用毒性最小且有效率的植物保護產品,殺蟲劑和除草劑的使用必須備案。第六,所有關于營養(yǎng)供給和化學植物保護措施應確保產品上市不受污染,同時確保沒有有毒雜草混入收獲物中,收獲物不能直接與土壤接觸。第七,必須及時收集并在干燥、清潔的條件下發(fā)送運輸?shù)取?/p>

(三)中藥材遭禁售主要原因

在國際藥品市場上,對中藥材遭到禁售的情況往往是由于以下情況引起的。

1.重金屬含量超過標準,尤其是汞、鉛等超標;

2.農藥殘留量超過標準;

3.衛(wèi)生學上細菌、微生物超過標準;

4.違背了保護瀕危物種國際公約。根據(jù)《瀕危野生動植物種國際貿易公約》(CITES),象虎骨、熊膽等都不能列入藥材。

此外,一些國家對某些中藥材有禁忌,也是影響中藥材貿易的原因之一。

三、其他國際藥品質量管理認證

國際藥品質量管理制度中,除了上述藥品GMP、藥品GAP外,還有藥品GCP、藥品GLP、藥品GSP和藥品GEP等各種認證。

——藥品GCP是藥品臨床實驗管理規(guī)范的簡稱,其目的在于保證藥品臨床實驗的結果科學可靠,保證受試者的權益和安全。

——藥品GLP是藥品非臨床研究質量管理規(guī)范的簡稱,它是在藥品安全性評價過程中,就制造管理、項目實施、記錄報告、資料保存等方面所制定的法規(guī)。其目的在于保證藥品安全性評價的完整性、可靠性和重復性。

——藥品GSP是藥品經營質量管理規(guī)范的簡稱。其目的是控制藥品在流通環(huán)節(jié)所有可能發(fā)生質量事故的因素,從而防止質量事故發(fā)生的一整套管理程序。

——藥品GEP是藥品提取標準管理規(guī)范的簡稱,這是我國企業(yè)代表天津天士力集團總裁閆希軍,在2001年10月杭州《中藥與植物藥國際高級論壇》會上首次提出的新概念,也是國際制藥業(yè)歷史上第一次由中國創(chuàng)立的行業(yè)標準。

四、《歐洲藥典》

《歐洲藥典》是當今國際上權威性藥品技術標準。

1964年,比利時、法國、德國、意大利、盧森堡、荷蘭、瑞士和英國共同簽署了《歐洲藥典》,其目的是通過制定統(tǒng)一的藥品生產標準,使這些國家的藥典標準化,確保藥品在歐洲共同體內、整個歐洲甚至世界范圍內自由流通。

目前,《歐洲藥典》已有26個簽署國,它的專論(質量規(guī)范)具有法律作用?！稓W洲藥典》還向制造商提供參考,使之能檢查在歐洲生產和銷售或出口的藥品質量。

歐盟一方面加緊建立并完善單一藥品市場,另一方面積極與第三國就藥品生產及注冊等方面的技術進行協(xié)調,以消除其藥品進入第三國市場的技術壁壘。1990年,歐共體、美國和日本發(fā)起了國際協(xié)調會議(ICH)。歐盟、美國和日本三方現(xiàn)已將與藥品相關的技術要求全部協(xié)調。此外,歐盟已就藥品良好試驗室守則與美國、日本、加拿大、新西蘭和澳大利亞等國簽署了《相互認可協(xié)議》(MRA)。該協(xié)議可以通過減少對藥品質量檢查的次數(shù),促進藥品貿易的發(fā)展。因為根據(jù)協(xié)議規(guī)定,可以在生產國對藥品進行評估,從而節(jié)省了在銷售國進行第二次評估的時間和費用,也有利于藥品監(jiān)督部門,因為對方藥品監(jiān)督與檢查既然符合自己要求,則可省去派人到異地進行檢查的費用及人力?！?/p>