國(guó)際藥品質(zhì)量管理規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)

施用海

一、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)

加強(qiáng)藥品監(jiān)督,對(duì)保護(hù)人類健康和用藥安全有效具有十分重要的意義;而加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)的監(jiān)督管理又是藥品監(jiān)督管理中最為重要的一環(huán)。因?yàn)?藥品生產(chǎn)過(guò)程是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜、精細(xì)的過(guò)程,從原料到藥品生產(chǎn)并經(jīng)檢驗(yàn)合格出廠,涉及到生產(chǎn)工藝及質(zhì)量管理的各個(gè)環(huán)節(jié)。任何一個(gè)環(huán)節(jié)的疏忽,都會(huì)導(dǎo)致藥品質(zhì)量的降低,因此必須加強(qiáng)藥品生產(chǎn)全過(guò)程的管理,才能保證藥品質(zhì)量。

(一)藥品GMP已成為國(guó)際藥品貿(mào)易質(zhì)量認(rèn)證制度

藥品GMP是英文Good Manufacturing Practice的縮寫,是對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、儀器與設(shè)備、衛(wèi)生要求、物料、生產(chǎn)、質(zhì)量、銷售及使用中的不良反應(yīng)等環(huán)節(jié)的管理,并對(duì)相應(yīng)的文件和制度等方面都做出了要求和規(guī)定,是對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量管理和質(zhì)量控制的有效辦法。

藥品GMP最初由美國(guó)坦普爾大學(xué)6名教授編寫制定。1963年美國(guó)國(guó)會(huì)第一次頒布成為法令,由美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)將藥品GMP轉(zhuǎn)化為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)予以實(shí)施。1978年美國(guó)對(duì)GMP進(jìn)行了修改,1991年再一次進(jìn)行了修訂,同時(shí)陸續(xù)發(fā)布了原料藥藥檢等13項(xiàng)指南。美國(guó)政府要求,凡是向美國(guó)出口藥品的制藥企業(yè)以及美國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)藥品的制藥企業(yè),都必須執(zhí)行美國(guó)藥品GMP。

1967年,由世界衛(wèi)生組織(WHO)將藥品GMP收錄在出版的《國(guó)際藥典》(1967年版)的附錄中,并在1969年第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)上,WHO向其成員方的藥品生產(chǎn)企業(yè)推薦藥品GMP制度,受到了許多國(guó)家、地區(qū)和國(guó)際性組織的重視。

WHO于1975年11月正式公布藥品GMP,1992年對(duì)當(dāng)時(shí)的現(xiàn)行版本進(jìn)行了修訂,同年WHO還發(fā)布了關(guān)于國(guó)際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認(rèn)證制度的實(shí)施指南。目前,已有100多個(gè)國(guó)家、地區(qū)和組織都制定發(fā)布了各自的藥品GMP,分別以法規(guī)或指南形式,作為藥品生產(chǎn)管理的共同準(zhǔn)則,并作為實(shí)施國(guó)際藥品貿(mào)易中質(zhì)量證明的共同制度。

2008年2月5日《國(guó)際商報(bào)》的一則消息曾報(bào)道中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)通過(guò)歐美國(guó)家GMP認(rèn)證的情況。報(bào)道說(shuō):“我國(guó)企業(yè)開(kāi)拓國(guó)際高端市場(chǎng)的方式日趨多元化。為更有效地開(kāi)拓國(guó)際高端市場(chǎng),幾年來(lái),越來(lái)越多的醫(yī)藥企業(yè)紛紛通過(guò)了歐美制劑和原料藥認(rèn)證,以獲得市場(chǎng)準(zhǔn)入的通行證。截至去年(2007年)底,已有12家制劑生產(chǎn)企業(yè)(包括3家中藥企業(yè))通過(guò)了歐盟GMP認(rèn)證,華海制藥的制劑車間通過(guò)了美國(guó)FDA的c-GMP認(rèn)證。

(二)藥品GMP的主要內(nèi)容

藥品GMP的指導(dǎo)思想是:任何藥品質(zhì)量形成的關(guān)鍵主要取決于藥品的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)階段,而檢驗(yàn)只不過(guò)是事后監(jiān)督和補(bǔ)救的一種手段而已。因此必須強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主,在生產(chǎn)過(guò)程中建立質(zhì)量保證體系,實(shí)行全面質(zhì)量保證,確保藥品質(zhì)量。GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量全面管理控制的準(zhǔn)則,其內(nèi)容可以概括為硬件、軟件和濕件3部分。

1.硬件

藥品GMP硬件指廠房與設(shè)施、環(huán)境設(shè)備、檢測(cè)手段、倉(cāng)儲(chǔ)、空調(diào)凈化及水處理改造等。生產(chǎn)廠區(qū)的潔凈度直接影響到藥品生產(chǎn)的質(zhì)量,因此就要求廠房應(yīng)根據(jù)不同藥品生產(chǎn)而設(shè)計(jì)成不同的潔凈廠房,經(jīng)濟(jì)上達(dá)到最佳合理的利用。因?yàn)?任何技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用都不僅僅是一個(gè)技術(shù)問(wèn)題,同時(shí)又是一個(gè)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用客觀上受到經(jīng)濟(jì)條件的制約,只有經(jīng)濟(jì)發(fā)展到一定程度,相應(yīng)的技術(shù)才可能有條件得到廣泛應(yīng)用和進(jìn)一步發(fā)展。藥品GMP硬件部分的實(shí)施屬技術(shù)進(jìn)步范疇,客觀上需要相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)實(shí)力作支撐。

2.軟件

藥品GMP軟件系統(tǒng)主要包括生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、技術(shù)管理、廠房設(shè)施和設(shè)備管理以及物料管理等五大系統(tǒng)。藥品GMP軟件系統(tǒng)構(gòu)成按其性質(zhì)可分為標(biāo)準(zhǔn)和記錄兩大部分,其中標(biāo)準(zhǔn)分技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、管理標(biāo)準(zhǔn)和工作標(biāo)準(zhǔn),而標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)在軟件系統(tǒng)中屬于工作標(biāo)準(zhǔn)中的一類。因各國(guó)的藥品GMP雖基本內(nèi)容相似,但藥品GMP并沒(méi)有具體到每一個(gè)企業(yè)應(yīng)當(dāng)如何做的地步,這就要求每個(gè)企業(yè)必需制定出各自實(shí)施規(guī)范的具體規(guī)定和要求,這些通常包括在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程內(nèi),因此,SOP是GMP規(guī)范中有關(guān)內(nèi)容在某一特定企業(yè)的具體規(guī)定。

3.濕件

濕件是指人員。在藥品GMP硬件、軟件和人這三大要素中,人是主導(dǎo)因素,軟件是人制定、執(zhí)行的,硬件是靠人去設(shè)計(jì)、使用的。離開(kāi)高素質(zhì)的“GMP人”,再好的硬件和軟件都不能很好地發(fā)揮作用。硬件、軟件達(dá)標(biāo)與否,比較容易識(shí)別,而人達(dá)標(biāo)與否,就很難分辨得清。因此,為了真正達(dá)到認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn),企業(yè)必須按要求對(duì)各類人員進(jìn)行行之有效的教育和培訓(xùn),要像抓硬軟件建設(shè)工作那樣,做好“GMP人”素質(zhì)提高的建設(shè)工作,切不可將教育培訓(xùn)工作流于形式。如果“GMP人”沒(méi)有達(dá)標(biāo),即使企業(yè)通過(guò)了認(rèn)證,也難以保證藥品的質(zhì)量;達(dá)到認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)。

二、藥品種植質(zhì)量管理規(guī)范(GAP)

(一)全球掀起天然藥物熱

一方面由于自然污染嚴(yán)重,生態(tài)環(huán)境惡化,國(guó)際社會(huì)回歸自然的風(fēng)尚日盛。另一方面,因?yàn)樘烊凰幬锒靖弊饔眯?抗藥性小,受到藥品界的青睞。于是,越來(lái)越多的消費(fèi)者對(duì)天然藥物和傳統(tǒng)藥物情有獨(dú)鐘,在全球掀起了一股天然藥物熱。

所謂天然藥物是相對(duì)于人工合成的化學(xué)藥而言,利用自然界人工栽培的藥用植物或野生藥用植物,來(lái)醫(yī)治人類或牲畜疫病的藥品。其使用方法,有的直接用天然藥物熬煎成湯劑飲用,有的提取其液汁制成片劑服用。這些藥品,在東方以中國(guó)為代表稱之為中藥材,在西方一般稱之為植物藥,也有象丹麥稱之為天然藥物,也有的稱之為傳統(tǒng)藥物。中藥材和植物藥都是主要以植物作為藥品的原材料,歐美國(guó)家僅包括藥用植物和芳香植物,而中藥材(包括丹麥的天然藥物)還包括藥用動(dòng)物以及藥用野生植物和礦物。

(二)藥品GAP的目標(biāo)和要求

藥品GAP是英文Good Agricultural Priactice for Chinoce Gurde Drugs的縮寫,是由歐洲特殊藥物制造業(yè)協(xié)會(huì)在1998年3月布魯塞爾會(huì)議上提出的關(guān)于植物藥材生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范方面標(biāo)準(zhǔn)。

藥品GAP要求植物藥材的生產(chǎn),從生產(chǎn)場(chǎng)地選擇、種植和繁殖材料選擇、栽培與飼養(yǎng)管理、采藥、加工、包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)藏和質(zhì)量檢驗(yàn)等各個(gè)環(huán)節(jié)都要制定標(biāo)準(zhǔn)及操作規(guī)程?？梢?jiàn),藥品GAP的核心是規(guī)范藥材的生產(chǎn)過(guò)程,以保證藥品的質(zhì)量穩(wěn)定、可控。因此藥品GAP的各項(xiàng)規(guī)定緊緊圍繞藥材質(zhì)量及可能影響藥材質(zhì)量?jī)?nèi)在因素(如種質(zhì))和外在因素(如環(huán)境、生產(chǎn)技術(shù))的調(diào)控而制定?，F(xiàn)在關(guān)于GAP的中文名稱說(shuō)法不一,除了藥品種植質(zhì)量管理規(guī)范外,也有稱作優(yōu)化種植采摘規(guī)范體系,或中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的。筆者認(rèn)為,作為一種國(guó)際標(biāo)準(zhǔn),中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的說(shuō)法有局限性,過(guò)于偏重中藥材;而藥品種植質(zhì)量管理規(guī)范,反映了植物藥的特性,可以涵蓋國(guó)際上所有植物藥的質(zhì)量管理,則比較合適。

藥品GAP檢驗(yàn)項(xiàng)目一般包括:藥材性狀與鑒別、雜質(zhì)、水分、灰分與酸溶性灰分、浸出物(或標(biāo)準(zhǔn)提取物)、指標(biāo)成分或有效成分含量、農(nóng)藥殘留、重金屬限度及微生物限度檢查等。為此必須對(duì)植物藥從植物開(kāi)始到成品出運(yùn)的整個(gè)過(guò)程加強(qiáng)管理。歐盟1998年頒布了藥用植物和芳香植物種植質(zhì)量管理規(guī)范(GAP)法規(guī),該法規(guī)對(duì)藥用植物和芳香植物的種子繁殖材料、栽培、收獲、初級(jí)加工、包裝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)榷歼M(jìn)行了規(guī)定。首先,原料應(yīng)符合有關(guān)純度和發(fā)芽率的要求或標(biāo)準(zhǔn)。其次,為保證植物健康生長(zhǎng),應(yīng)盡可能不遭受病蟲害危害。第三,栽培過(guò)程中,藥用植物和芳香植物不能栽培在被淤泥污染的土壤中,且這種土壤也不能被重金屬、農(nóng)藥和其他非自然產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)等殘留物所污染。第四,施肥時(shí)應(yīng)禁止用人的排泄物,所有廄肥應(yīng)完全腐熟。第五,灌溉水應(yīng)符合成員國(guó)和歐洲質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并盡可能沒(méi)有如糞便、重金屬、殺蟲劑、除草劑劑毒性物質(zhì)污染。盡可能不使用殺蟲劑和除草劑。當(dāng)必須使用時(shí),應(yīng)使用毒性最小且有效率的植物保護(hù)產(chǎn)品,殺蟲劑和除草劑的使用必須備案。第六,所有關(guān)于營(yíng)養(yǎng)供給和化學(xué)植物保護(hù)措施應(yīng)確保產(chǎn)品上市不受污染,同時(shí)確保沒(méi)有有毒雜草混入收獲物中,收獲物不能直接與土壤接觸。第七,必須及時(shí)收集并在干燥、清潔的條件下發(fā)送運(yùn)輸?shù)取?/p>

(三)中藥材遭禁售主要原因

在國(guó)際藥品市場(chǎng)上,對(duì)中藥材遭到禁售的情況往往是由于以下情況引起的。

1.重金屬含量超過(guò)標(biāo)準(zhǔn),尤其是汞、鉛等超標(biāo);

2.農(nóng)藥殘留量超過(guò)標(biāo)準(zhǔn);

3.衛(wèi)生學(xué)上細(xì)菌、微生物超過(guò)標(biāo)準(zhǔn);

4.違背了保護(hù)瀕危物種國(guó)際公約。根據(jù)《瀕危野生動(dòng)植物種國(guó)際貿(mào)易公約》(CITES),象虎骨、熊膽等都不能列入藥材。

此外,一些國(guó)家對(duì)某些中藥材有禁忌,也是影響中藥材貿(mào)易的原因之一。

三、其他國(guó)際藥品質(zhì)量管理認(rèn)證

國(guó)際藥品質(zhì)量管理制度中,除了上述藥品GMP、藥品GAP外,還有藥品GCP、藥品GLP、藥品GSP和藥品GEP等各種認(rèn)證。

——藥品GCP是藥品臨床實(shí)驗(yàn)管理規(guī)范的簡(jiǎn)稱,其目的在于保證藥品臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠,保證受試者的權(quán)益和安全。

——藥品GLP是藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的簡(jiǎn)稱,它是在藥品安全性評(píng)價(jià)過(guò)程中,就制造管理、項(xiàng)目實(shí)施、記錄報(bào)告、資料保存等方面所制定的法規(guī)。其目的在于保證藥品安全性評(píng)價(jià)的完整性、可靠性和重復(fù)性。

——藥品GSP是藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范的簡(jiǎn)稱。其目的是控制藥品在流通環(huán)節(jié)所有可能發(fā)生質(zhì)量事故的因素,從而防止質(zhì)量事故發(fā)生的一整套管理程序。

——藥品GEP是藥品提取標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)范的簡(jiǎn)稱,這是我國(guó)企業(yè)代表天津天士力集團(tuán)總裁閆希軍,在2001年10月杭州《中藥與植物藥國(guó)際高級(jí)論壇》會(huì)上首次提出的新概念,也是國(guó)際制藥業(yè)歷史上第一次由中國(guó)創(chuàng)立的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

四、《歐洲藥典》

《歐洲藥典》是當(dāng)今國(guó)際上權(quán)威性藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

1964年,比利時(shí)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、盧森堡、荷蘭、瑞士和英國(guó)共同簽署了《歐洲藥典》,其目的是通過(guò)制定統(tǒng)一的藥品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn),使這些國(guó)家的藥典標(biāo)準(zhǔn)化,確保藥品在歐洲共同體內(nèi)、整個(gè)歐洲甚至世界范圍內(nèi)自由流通。

目前,《歐洲藥典》已有26個(gè)簽署國(guó),它的專論(質(zhì)量規(guī)范)具有法律作用?！稓W洲藥典》還向制造商提供參考,使之能檢查在歐洲生產(chǎn)和銷售或出口的藥品質(zhì)量。

歐盟一方面加緊建立并完善單一藥品市場(chǎng),另一方面積極與第三國(guó)就藥品生產(chǎn)及注冊(cè)等方面的技術(shù)進(jìn)行協(xié)調(diào),以消除其藥品進(jìn)入第三國(guó)市場(chǎng)的技術(shù)壁壘。1990年,歐共體、美國(guó)和日本發(fā)起了國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)。歐盟、美國(guó)和日本三方現(xiàn)已將與藥品相關(guān)的技術(shù)要求全部協(xié)調(diào)。此外,歐盟已就藥品良好試驗(yàn)室守則與美國(guó)、日本、加拿大、新西蘭和澳大利亞等國(guó)簽署了《相互認(rèn)可協(xié)議》(MRA)。該協(xié)議可以通過(guò)減少對(duì)藥品質(zhì)量檢查的次數(shù),促進(jìn)藥品貿(mào)易的發(fā)展。因?yàn)楦鶕?jù)協(xié)議規(guī)定,可以在生產(chǎn)國(guó)對(duì)藥品進(jìn)行評(píng)估,從而節(jié)省了在銷售國(guó)進(jìn)行第二次評(píng)估的時(shí)間和費(fèi)用,也有利于藥品監(jiān)督部門,因?yàn)閷?duì)方藥品監(jiān)督與檢查既然符合自己要求,則可省去派人到異地進(jìn)行檢查的費(fèi)用及人力?！?/p>