一鍋法合成2-硫脲嘧啶*

鐘光祥, 陳婷婷, 周程程

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,浙江 杭州 310032)

2-硫脲嘧啶(1)具有抗菌[1,2]、抗病毒[3,4]、抗甲狀腺活性[5]，它能抑制甲狀激素合成、用于治療甲狀腺功能減退[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)1及其衍生物可以影響神經(jīng)功能，是一新型的神經(jīng)元型一氧化氮合酶的抑制劑[7]，而且它又是多種抗菌、抗病毒、抗癌藥物的主要合成單體[8]，因此對(duì)其進(jìn)行合成工藝的優(yōu)化研究，具有非常重要的意義。

文獻(xiàn)[9,10]方法雖然反應(yīng)條件溫和，但原料復(fù)雜，成本較高；龔宓等[11]用簡(jiǎn)便方法合成了1。我們重復(fù)文獻(xiàn)[11]方法時(shí)，發(fā)現(xiàn)得到的產(chǎn)物為6-甲基-2-硫脲嘧啶(2),而不是所期待的1。因此，本文對(duì)1的合成過程(Scheme 1)進(jìn)行了詳細(xì)的研究，優(yōu)化了反應(yīng)條件，提高了收率，使其更適合于工業(yè)生產(chǎn)。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正);Bruker AC-80 500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

甲醇鈉(Na 1.5 g, 甲醇30 mL)自制;其余所用試劑均為化學(xué)純。

1．2 合成

硫脲2.5 g(33 mmol)， 反應(yīng)物摩爾比r=n(乙酸乙酯) ∶n(甲酸乙酯) ∶n(甲醇鈉) ∶n(硫脲)=2.5 ∶1.5 ∶2.0 ∶1.0。

將乙酸乙酯緩慢滴加到甲醇鈉(3.5 g)的甲苯(35 mL)溶液中，于80 ℃反應(yīng)3 h;冷卻后滴加甲酸乙酯,于25 ℃充分?jǐn)嚢? h;加入硫脲的乙醇(10 mL)溶液，回流(90 ℃)反應(yīng)3 h。減壓濃縮至干，殘留物用熱水溶解、醋酸酸化至pH 4，冷卻后析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，用水重結(jié)晶得米黃色針狀晶體1,收率54.7%(以硫脲計(jì)算),純度≥98%, m.p.>300 ℃ ;1H NMRδ: 5.81(d,J=7.5 Hz, 1H, 5′-H), 7.41(q,J=5.5 Hz, 7.5 Hz, 1H, 6′-H), 12.27(s, 1H, NH ), 12.44(s, 1H, NH)。

2 結(jié)果與討論

重復(fù)文獻(xiàn)[11]方法:硫脲3.8 g(50 mmol)，r=3.8 ∶1.4 ∶2.4 ∶1.0。

在反應(yīng)瓶中加入甲醇鈉(6.5 g),攪拌下低于20 ℃滴加乙酸乙酯，滴畢，回流1.5 h;慢慢滴加甲酸乙酯,滴畢，于25 ℃反應(yīng)1.5 h；加入研磨過的硫脲，于60 ℃反應(yīng)2.5 h。減壓濃縮至干，殘留物用熱水溶解、稀鹽酸酸化，冷卻后析出白色固體，過濾，濾餅干燥得2,收率70.1%, m.p.300 ℃(不熔) ;1H NMRδ: 2.06(s, 3H, CH3), 5.69(s, 1H, 5′-H), 12.26(s, 1H, NH), 12.32(s, 1H, NH)(確定2為6-甲基-2-硫脲嘧啶)。

為了合成1,本文對(duì)文獻(xiàn)[11]方法作了改進(jìn)。

2.1 第一步反應(yīng)的改進(jìn)

(1) 第一步反應(yīng)的溶劑及其用量

為了合成1，我們對(duì)縮合反應(yīng)的溶劑進(jìn)行了研究，反應(yīng)條件同1.2,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見1。從表1可以看出，如果不加溶劑、或以DMF為溶劑，則產(chǎn)物為2；如果以甲苯作溶劑，則有1生成，且隨著甲苯用量的增加，1的比例逐漸增加。其原因是當(dāng)乙酸乙酯濃度過高、或在極性的介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，乙酸乙酯發(fā)生自身縮合反應(yīng)生成乙酰乙酸乙酯，然后與硫脲環(huán)合生成2。因此，合成1需要加入一定量的非極性溶劑，使乙酸乙酯在反應(yīng)體系中的濃度低于5%，這樣才能避免自身縮合。因此，第一步反應(yīng)宜選用甲苯(1 L·硫脲mol-1)為溶劑。

表 1 溶劑對(duì)縮合反應(yīng)的影響*Table 1 Effect of solvent on condensation reaction

*硫脲2.5 g(33 mmol)，r=n(乙酸乙酯) ∶n(甲酸乙酯) ∶n(甲醇鈉) ∶n(硫脲)=3.8 ∶1.4 ∶2.4 ∶1.0;其余反應(yīng)條件同1.2

表 2 r對(duì)1收率的影響*Table 2 Effect of r on the yield of 1

*第一步反應(yīng)以甲苯為溶劑，其余同表1

(2)r

以甲苯為第一步反應(yīng)的溶劑，其余反應(yīng)條件同1.2，考察了r對(duì)1收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。由表2可見，Entry 1收率低，這是因?yàn)榉磻?yīng)溫度為80 ℃，乙酸乙酯(b.p.77 ℃)會(huì)有損失，乙酸乙酯應(yīng)過量。比較Entry 2和Entry 3的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲醇鈉用量也應(yīng)當(dāng)較理論值高，它在反應(yīng)中即是縮合劑又是環(huán)合劑，并且甲酸乙酯會(huì)消耗部分的甲醇鈉。如果乙酸乙酯用量過多(Entry 5)，乙酸乙酯會(huì)發(fā)生自縮合，生成乙酰乙酸乙酯，為了防止副反應(yīng)發(fā)生，乙酸乙酯要慢慢滴加，使其在反應(yīng)體系中的濃度不高于5%。因此，Entry 4的收率最高，即宜選擇r=2.5 ∶1.5 ∶2.0 ∶1.0。

2.2 第二步反應(yīng)條件的改進(jìn)

在改進(jìn)第一步反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，考察了第二步反應(yīng)的溫度和溶劑對(duì)1收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，加入對(duì)硫脲溶解性較好的甲醇或乙醇，對(duì)反應(yīng)較為有利。以甲苯-乙醇為溶劑，于90 ℃反應(yīng)3 h,收率可達(dá)54.7%。

表 3 第二步反應(yīng)條件對(duì)1收率的影響*Table 3 Effect of 2nd-step reaction conditions on the yield of 1

*第一步反應(yīng)以甲苯為溶劑，其余同表1

綜上所述，采用一鍋法合成了2-硫脲嘧啶，改進(jìn)后的反應(yīng)條件為: 硫脲33 mmol，n(乙酸乙酯) ∶n(甲酸乙酯) ∶n(甲醇鈉) ∶n(硫脲)=2.5 ∶1.5 ∶2.0 ∶1.0;將乙酸乙酯緩慢滴加到甲醇鈉的甲苯(35 mL)溶液中，于80 ℃反應(yīng)3 h;冷卻后滴加甲酸乙酯,于25 ℃充分?jǐn)嚢? h;加入硫脲和乙醇(10 mL),回流反應(yīng)3 h,收率54.7%,純度≥98%。

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