Beckmann裂解反應(yīng)在天然產(chǎn)物Fumagillin和Ovalicin前體及衍生物全合成中的應(yīng)用*

林成剛, 祝曙英, 全 旭, 邱銀華, 史海健

(南京工業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南京 210009)

煙曲霉素(Fumagillin， Chart 1)是一個(gè)源自真菌的天然產(chǎn)物，于1990年發(fā)現(xiàn)其具有強(qiáng)抑制新生血管作用后[1，2]，更加引起了人們極大的興趣，出現(xiàn)了許多對(duì)Fumagillin及其衍生物的合成報(bào)道，F(xiàn)umagillin的類似物TNP-470(Chart 1)便是其中之一。TNP-470不僅具有較低的毒性，而且有比Fumagillin高50多倍的抑制新生血管的作用，已進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)[3，4]。而與Fumagillin的結(jié)構(gòu)類似的卵假散囊菌素(Ovalicin， Chart 1) 是從真菌PseudorotiumOvalis[5，6]中分離出來的倍半萜烯，其抑制新生血管的作用可以和TNP-470相媲美[7]，而且作用機(jī)制也相似。

新生血管抑制劑是新一類正在用于臨床治療人類癌癥和其他疾病的新藥, 也是治療癌癥的一個(gè)全新的有效途徑。最新研究發(fā)現(xiàn)Fumagillin和Ovalicin及其衍生物抗新生血管作用的機(jī)制是對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖具有很強(qiáng)的抑制作用和較高的選擇性。Fumagillin和Ovalicin作用的共同靶點(diǎn)是2-型蛋氨酸氨基肽酶(MetAP2)[8]。對(duì)Fumagillin和Ovalicin及其衍生物的合成研究引起人們廣泛關(guān)注，并顯示了良好的發(fā)展前景[9～12]。

從Fumagillin和Ovalicin的分子結(jié)構(gòu)可以看出，他們均含有相同的環(huán)己烷和特殊的連四取代基的基本骨架，其中環(huán)的3-位～6-位四個(gè)取代基均可以具有手性。因此設(shè)計(jì)和合成在連四位上有相應(yīng)手性取代的環(huán)己烷骨架結(jié)構(gòu)可能是合成Fumagillin和Ovalicin及其衍生物的關(guān)鍵所在。

本文首次采用手性砌塊Hajos酮(1)為原料,經(jīng)環(huán)氧化、酸催化開環(huán)、烷基化(或?；?仲羥基、一步立體選擇性氫化/縮酮保護(hù)等反應(yīng),方便地在雙環(huán)上適當(dāng)?shù)奈恢靡胪檠趸?。并將Beckmann裂解反應(yīng)的新方法[13，14]應(yīng)用于其中的關(guān)鍵步驟，將5-員環(huán)開環(huán)生成相應(yīng)的烯-腈化合物，高收率地合成了Fumagillin和Ovalicin前體及衍生物3-[1-烷氧基-5,5-(1,2-亞乙二氧基-5-甲烯基)環(huán)己基丙腈(7a～7d)和2-甲氧基-3-丙腈-4-甲烯基環(huán)己酮(8a),其結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR, IR和MS表征，確證為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。由于其為液體，將其制成衍生物2-甲氧基-3-丙腈-4-甲烯基環(huán)己基-2，4-二硝基苯腙(9a),并采用X-單晶衍射確證9a的構(gòu)型。

8a的合成為進(jìn)一步深入研究Fumagillin和Ovalicin類似物提供了良好的基礎(chǔ)。

Chart 1

CompabcdefRMeEtpentylAcPhCO-Bn

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Yanaco型顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正)；Perkin-Elmer-343型旋光儀(鈉光源，ν=598 cm-1)； Bruker MD (300～500) MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Shimider 1DP440型紅外光譜儀(KBr壓片或液膜法)；雙聚焦VG-ZAB-MS型質(zhì)譜儀(70 eV); Perkin-Elmer-241C型元素分析儀。

(3aS,4aS,7aS)-3a,4-環(huán)氧-7a-甲基五氫茚-1,5-二酮(2)[15]， (7aS)-4-烷氧基-7a-甲基五氫茚-1,5-二酮(4a～4f)[16]參照文獻(xiàn)方法制備；其余所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1．2 合成

(1) (7aS)-4-羥基-7a-甲基五氫茚-1,5-二酮(3)的合成

(2) 5的合成(以5a為例)

在反應(yīng)瓶中加入4a18 g(41 mmol)， 乙二醇80 mL和THF 20 mL，攪拌使其溶解；用濃鹽酸調(diào)至pH 5～6后加入10%Pd/C 0.5 g，室溫常壓加氫反應(yīng)10 h。用CH2Cl2(20 mL)稀釋后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物加水(100 mL),用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并萃取液，依次用水、飽和NaCl溶液洗滌，無水MgSO4干燥,減壓蒸除溶劑，粗品物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=10 ∶1)純化得(3aS,7aS)-4-甲氧基-5,5-(1,2-亞乙二氧基)-7a-甲基五氫茚-1-酮(5a)。

用類似的方法合成5b～5e。

(3) 6的合成(以6a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入5a5.7 g(12 mmol)， AcONa 7.0 g(37 mmol), NH2OH·HCl 5.0 g(36 mmol)及無水乙醇50 mL，攪拌下回流反應(yīng)2 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫,倒入水(100 mL)中,用CH2Cl2(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得(3aS,7aS)-4-甲氧基-5,5-(1,2-亞乙二氧基)-7a-甲基五氫茚-1-酮肟(6a)。

用類似的方法合成6b～6d。

(4) 7的合成(以7a為例)

在反應(yīng)瓶中加入五氯化磷1.0 g(4.9 mmol)和2,6-二甲基吡啶1.0 mL(10 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液,氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下于-10 ℃滴加6a1.0 g(4 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液,滴畢，反應(yīng)10 min(TLC跟蹤)。用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)層,水層用CH2Cl2(2×20 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用水(20 mL), 5%碳酸氫鈉溶液(20 mL)和水(20 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥,減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=10 ∶1)分離得7a。

用類似的方法合成7b～7d。

(7)8a的合成

(8)9a的合成

在反應(yīng)瓶中加入8a100 mg和95%乙醇2.0 mL，攪拌下滴加2，4-二硝基苯肼(10滴)，滴畢，放置片刻，過濾，濾餅用少量95%乙醇洗滌，干燥后用乙酸乙酯重結(jié)晶得橙紅色晶體9a， m.p.178 ℃～179 ℃; IRν: 3 433, 3 188, 3 108, 2 967, 2 922, 2 847, 2 247, 1 618, 1 587, 1 519, 1 327, 916, 718 cm-1。

2 結(jié)果與討論

1作為一個(gè)單一手性且含有多個(gè)活性官能團(tuán)的二環(huán)化合物，已經(jīng)被化學(xué)家廣泛的應(yīng)用于天然化合物的合成[17，18]。但還未見用1為原料合成Fumagillin及其衍生物。本文利用本課題組發(fā)展的Beckmann裂解方法，將1中兩環(huán)連接處的甲基方便地轉(zhuǎn)化成為環(huán)外甲烯基，進(jìn)而可以形成Fumagillin中的環(huán)丙氧基。

首先采用環(huán)氧化法合成2。本文選擇了低溫并縮短反應(yīng)時(shí)間，可以大大減少雜質(zhì)的生成[19]，產(chǎn)率達(dá)95．8%，無須純化便可直接用于下步反應(yīng)。

使用H2SO4/AcOH/MeOH體系在室溫對(duì)2進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，可順利得到3,產(chǎn)率90%。再對(duì)3中的羥基進(jìn)行烷基化或?；磻?yīng)，可用鹵代烴、酸酐或酰氯試劑。烷基化反應(yīng)可將3與鹵代烴在無水K2CO3存在下，在丙酮溶液中回流即可得到4a～4c,4e，4f。?；磻?yīng)只需3與酸酐在吡啶溶液中室溫反應(yīng)即可得到4d,收率均能達(dá)到80%以上。當(dāng)使用MeI作為烷基化試劑時(shí)，則得4a，其中的甲氧基已經(jīng)為合成Fumagillin骨架上3-甲氧基作好了準(zhǔn)備。

采用加氫-保護(hù)的一鍋法[14]可將4進(jìn)行保護(hù)加氫一步就可得到5。在該反應(yīng)中，酸堿度對(duì)反應(yīng)的影響很大。當(dāng)pH為3～5時(shí),主要得到氫化-保護(hù)產(chǎn)物(5);在弱堿性條件(pH>7)下或不用醇作溶劑時(shí)則主要得到加氫產(chǎn)物(Ⅱ)。這對(duì)于制備不同的單一產(chǎn)物非常有用(表1)。反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)對(duì)保護(hù)加氫有一定的影響，在4-位上取代基位阻增大,產(chǎn)率有所降低；為戊基時(shí),還出現(xiàn)了五員環(huán)上羰基被保護(hù)的產(chǎn)物。

表1 4的結(jié)構(gòu)對(duì)氫化反應(yīng)的影響Table 1 Effect of sturctures of 4 on hydrogenation

a芐基被脫去；b為五員環(huán)上羰基被保護(hù)的產(chǎn)物

5a～5d在羥氨鹽酸鹽和醋酸鈉存在下可方便地得到相應(yīng)的肟6a～6d，產(chǎn)率均在90%以上。Beckmann裂解反應(yīng)采用PCl5/2,6-lutidine/CH2Cl2, 0 ℃～室溫的條件下，反應(yīng)體系形成均相，可以順利地得到化合物7。在裂解過程中，較不活潑的甲基被轉(zhuǎn)變?yōu)橄┗?，同時(shí)開環(huán)，并在支鏈的一端形成腈基，這些基團(tuán)為進(jìn)一步合成Fumagillin和Ovalicin提供了條件。裂解反應(yīng)的產(chǎn)物7a～7d的產(chǎn)率在80%～90%；最后7a在稀酸條件下水解，高產(chǎn)率地得到8a。

8a的IR譜顯示了硝基和羰基在2 245 cm-1和1 728 cm-1的中強(qiáng)吸收；氫譜中在5．12處為兩個(gè)烯基的質(zhì)子。由于8a為液體，所以將其與2,4-二硝基苯肼制成苯腙晶體9a,并對(duì)9a進(jìn)行了單晶X-射線分析(圖1)，確證了8a的結(jié)構(gòu)為3aR, 4R, 7aS-構(gòu)型。

圖1 9a的分子結(jié)構(gòu)Figure 1 Molecular structure of 9a

3 結(jié)論

Fumagillin和Ovalicin天然產(chǎn)物及其衍生物是新一類高效抗新生血管作用的化合物，研究它們的合成有著重要意義。首次利用手性純的Hajos酮為原料嘗試對(duì)Fumagillin及其衍生物進(jìn)行了合成，思路新穎，合成路線簡(jiǎn)便可行。

利用保護(hù)加氫的反應(yīng)，一步就可以方便地在加氫的同時(shí)將環(huán)己酮羰基保護(hù)起來，為下步反應(yīng)選擇性的在五員環(huán)酮進(jìn)行反應(yīng)提供了有效的保證。改進(jìn)了反應(yīng)條件，同時(shí)大大地縮短了合成路線。

將Beckmann裂解反應(yīng)巧妙的應(yīng)用到二環(huán)體系中，并選擇PCl5/2,6-二甲基吡啶/CH2Cl2體系反應(yīng)，順利開環(huán)，得到了單一的環(huán)外雙鍵的產(chǎn)物烯腈，具有立體選擇性強(qiáng)、產(chǎn)率高、操作方便、反應(yīng)時(shí)間短等特點(diǎn)，共七步反應(yīng)，順利地得到8a，總收率38%。

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