唑來膦酸合成方法的研究進(jìn)展*

楊清翠, 孫曉紅, 劉源發(fā), 馬海霞

(1. 西北大學(xué) 化工學(xué)院 化學(xué)研究所,陜西 西安 710069; 2. 西安建筑科技大學(xué) 理學(xué)院,陜西 西安 710055)

唑來膦酸{1,化學(xué)名[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]二膦酸一水合物}是瑞士諾華公司研發(fā)的異環(huán)型第三代雙膦酸鹽治療高鈣血癥的藥物，于2000年10月在加拿大首次上市。其抗骨吸收強(qiáng)度是第一代雙膦酸鹽化合物依替膦酸鈉的2萬倍[1]，可有效治療骨質(zhì)疏松癥、變形性骨病以及惡性腫瘤引起的高鈣血癥及多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤的骨轉(zhuǎn)移等相關(guān)骨并發(fā)癥，具有劑量小、療效好、給藥時(shí)間短和耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，是唯一證實(shí)對多種原發(fā)性惡性腫瘤具有廣泛臨床療效的藥物，同時(shí)也是目前同類藥物中作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽類藥物之一[2～8]。

本文綜述了1的合成方法研究進(jìn)展。并重點(diǎn)介紹和比較了以咪唑?yàn)樵虾铣?的不同工藝條件的優(yōu)缺點(diǎn)。

文獻(xiàn)[9～13]方法以2-(1H-咪唑-1-基)乙酸鹽酸鹽(2)與磷酸/三氯化磷或亞磷酸/三氯化磷反應(yīng)后水解制得1。根據(jù)制備關(guān)鍵中間體2的起始原料不同，可將1的合成方法歸納為四類。

1 以氨基乙縮醛為原料

Alexander等[14]以氨基乙縮醛為原料制得咪唑乙酸(3,總收率42%;再通入氯化氫氣體制得2;2與三氯化磷和磷酸反應(yīng)后再經(jīng)過水解制得1(Scheme 1)。

此方法原料來源困難，經(jīng)多步反應(yīng)得3,收率42%。步驟比較繁瑣，1收率低，生產(chǎn)成本太高，沒有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。

2 以乙酰咪唑?yàn)樵?/h2>

Kamijo等[15]以乙酰咪唑?yàn)樵虾铣?(Scheme 2)。此方法與Scheme 1相比，雖步驟有所簡化，但2的收率僅為16.5%，而且乙酰咪唑價(jià)格昂貴，無工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值。

3 以咪唑-1-三甲基硅烷為原料

Birkofer等[16]以1-(三甲基硅烷)咪唑?yàn)槠鹗荚虾铣?(Scheme 3)，其中3的收率63%。相對Scheme 1和Scheme 2收率有所提高，但因原料1-(三甲基硅烷)咪唑和氯乙酸三甲硅烷酯成本較高難以實(shí)現(xiàn)1的工業(yè)化生產(chǎn)。

4 以咪唑?yàn)樵?/h2>

以咪唑(4)為原料，與鹵代乙酸酯或鹵代乙睛反應(yīng)合成2; 2再與三氯化磷和磷酸或亞磷酸反應(yīng)制得1(Scheme 4)。與前三種方法相比，此方法原料易得，價(jià)格低廉，是合成1的主要方法?？紤]到工業(yè)化生產(chǎn)及原料的成本，此方法的工藝正在不斷改進(jìn)，尤其對合成2的相轉(zhuǎn)移催化劑以及合成1的溶劑進(jìn)行了深入研究。

4.1 合成2的相轉(zhuǎn)移催化劑研究

Kieczykowski等[17]報(bào)道了以BBDECl{1,5-二[(N-苯基-N,N-二乙氨基)乙基]乙醚二氯季銨鹽}為相轉(zhuǎn)移催化劑，4與溴乙酸乙酯縮合，經(jīng)硅膠柱層析分離制得2-(1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(5);5經(jīng)水解、成鹽得2，收率66%。此方法原料易得，為高收率合成1打下了基礎(chǔ)，但BBDECl價(jià)格昂貴，而且需要柱層析分離。操作比較繁瑣，從低耗、高效方面考慮不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

李家明等[18]以常用相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA(氯化芐基三乙基銨)替代價(jià)格昂貴的BBDECl制得2,收率62.4%; 2在氯苯中直接水解制得1，收率43.3%。此方法相比文獻(xiàn)[17]方法不需要柱層析分離，反應(yīng)條件溫和，但總收率只有27.0%，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。蔣曄等[10～11]的方法與文獻(xiàn)[18]方法相比的優(yōu)點(diǎn)是以濃磷酸、無水乙醇替代了有毒溶劑氯苯和丙酮，合成1一步的收率為58.8%；但缺點(diǎn)是2的收率只有36%，總收率僅21.2%，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

肖濤等[20]在文獻(xiàn)[19]方法的基礎(chǔ)上，以TBAH(氫氧化四正丁基銨)為相轉(zhuǎn)移催化劑，4與溴乙酸甲酯在氯苯中反應(yīng)制得2，收率69.8%;由2合成1的收率36.4%，總收率25.4%。此方法應(yīng)改進(jìn)合成1的工藝來提高總收率。王洪勇等[21]以Bu4NBr(四丁基溴化銨)為相轉(zhuǎn)移催化劑，4與溴乙酸乙酯反應(yīng)制得2,收率68.4%; 由2合成1的收率42.6%。合成2的收率與文獻(xiàn)[20]方法相近，總收率(29.1%)略有提高。但工業(yè)化價(jià)值仍然不大。

Scheme1

Scheme2

Scheme3

Scheme4

董華青等[23]在文獻(xiàn)[22]方法的基礎(chǔ)上，以Bu4NBr為相轉(zhuǎn)移催化劑，4與氯乙酸甲酯在二氯甲烷中反應(yīng)合成2，收率82.6%； 2再與亞磷酸、磷酸和三氯氧磷反應(yīng)制得1，收率63.9%，總收率52.8%。此方法與上述方法[10,11,17～22]相比的優(yōu)點(diǎn)是2和1的收率都比較高，而且采用亞磷酸為溶劑可以避免使用有毒溶劑氯苯，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。白小青[24]在文獻(xiàn)[25]方法的基礎(chǔ)上，以聚乙二醇600為相轉(zhuǎn)移催化劑合成2，收率51%。以氯苯為溶劑，由2合成1的收率為54.5%。與使用季銨鹽類催化[10,11,17～23]相比成本比較低，反應(yīng)條件溫和，但收率比文獻(xiàn)[23]方法稍低。

4.2 固體催化劑KF/Al2O3對合成1的影響

朱駒等[26]參考文獻(xiàn)[27，28]方法，研究了以固體KF/Al2O3為催化劑合成1的工藝路線(Scheme 5)。該路線與Scheme 4[10,11,17～25]相比的優(yōu)點(diǎn)是：(1)采用固體KF/Al2O3催化劑，避免了KOH堿性太強(qiáng)、易吸潮的缺點(diǎn)，2收率77.5%，相比68.4%[21]的收率有所提高。(2)反應(yīng)時(shí)間由18 h[19]縮短為3 h,合成周期大大縮短，操作相對比較簡便。(3)合成1時(shí)用PEG400代替有毒、黏稠的氯苯溶劑，收率由41%[19]提高到50.7%。但該方法總收率只有39.3%，可采用文獻(xiàn)[23]方法提高第二步收率以達(dá)到提高總收率的目的。

Scheme5

4.3 離子液體[Bmim]BF4為溶劑和催化劑對合成1的影響

郝二軍等[29]在文獻(xiàn)[30]方法的基礎(chǔ)上，以離子液體為介質(zhì)，研究了合成1的新工藝(Scheme 6)。該方法首次采用離子液體為溶劑和催化劑合成2，收率79.4%；由2合成1的收率90.1%，總收率71.5%。與Scheme 4[10,11,17～25]和Scheme 5[26～28]相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)離子液體既可作溶劑又起催化作用；產(chǎn)品易于分離純化，避免使用二氯甲烷、氯苯等有機(jī)溶劑，對環(huán)境友好；產(chǎn)品符合藥用標(biāo)準(zhǔn)；離子液體可以回收重復(fù)利用。(2)反應(yīng)條件溫和、操作簡單，由咪唑乙酸鹽酸鹽合成唑來膦酸收率在90%以上,總收率較高，為唑來膦酸和其它藥物合成提供了一條有效的綠色新工藝。

Scheme6

5 結(jié)論

通過唑來膦酸合成方法的分析對比，得出以咪唑?yàn)樵虾铣蛇騺盱⑺岬穆肪€最為合理。而在以咪唑?yàn)樵虾铣申P(guān)鍵中間體咪唑乙酸鹽酸鹽的工藝中，相轉(zhuǎn)移催化劑對收率的影響很大。結(jié)果以Bu4NBr為催化劑、二氯乙烷為溶劑時(shí)咪唑乙酸鹽酸鹽收率最高可達(dá)82.6%，合成唑來膦酸一步收率為63.9%，總收率可達(dá)53%。而以KF/Al2O3為催化劑時(shí)反應(yīng)時(shí)間最短，可由18 h[19]縮短到3 h[26]。以離子液體[Bmim]BF4為溶劑和催化劑，咪唑乙酸鹽酸鹽收率79.4%；合成唑來膦酸一步收率90.1%，總收率最高可達(dá)71.5%。這不僅為高收率合成唑來磷酸提供了新的合成工藝，同時(shí)為其它藥物合成提供了一條有效的綠色新工藝。因此，在唑來膦酸合成工藝研究中，可依據(jù)前面的理論分析選擇合適的相轉(zhuǎn)移催化劑和溶劑，從而設(shè)計(jì)出成本更低、合成周期更短、對人體更安全、更環(huán)保和收率更高的唑來膦酸合成工藝。

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