外消旋聯(lián)萘二酸合成方法的改進

葉康,曹錳,劉麗琴,黃巍,張萬軒

(湖北大學(xué) 有機功能分子合成與應(yīng)用教育部重點實驗室,湖北 武漢 430062)

外消旋聯(lián)萘二酸1是有機合成中非常重要的中間體.可用馬錢子堿或者奎寧拆分得到光學(xué)活性的(R)-聯(lián)萘二酸和(S)-聯(lián)萘二酸.Maruoka[1-2]小組利用光學(xué)活性的聯(lián)萘二酸作中間體,合成出許多基于聯(lián)萘結(jié)構(gòu)的手性季胺鹽,并廣泛應(yīng)用在不對稱催化中.關(guān)于外消旋聯(lián)萘二酸的合成已有文獻報道[3-5].Colletti和Halterman[3]等人用碳酸鈣作弱堿,對中間體1-溴-2-溴甲基萘4進行水解反應(yīng),生成1-溴-2-羥甲基萘5.碳酸鈣在水中溶解度較小,反應(yīng)體系為兩相,反應(yīng)重復(fù)性不好；Weber[4]將1-溴-2-溴甲基萘4與六次甲基四胺,醋酸和鹽酸反應(yīng)生成1-溴-2-萘甲醛,再用高錳酸鉀將1-溴-2-萘甲醛氧化成1-溴-2-萘甲酸6,反應(yīng)總產(chǎn)率較低，不經(jīng)濟.

本文中以Colletti和Halterman的路線為基礎(chǔ),以β-甲基萘2為原料經(jīng)7步反應(yīng)合成了聯(lián)萘二酸(如Scheme 1),對其中1-溴-2-羥甲基萘5的合成進行了改進：先用醋酸鉀進行取代反應(yīng),再用氫氧化鈉溶液水解,避免了分子間反應(yīng)生成醚類,改進后的操作更加簡單,重復(fù)性好,產(chǎn)率高達92%；此外,文中對Ullmann偶聯(lián)法合成1,1′-聯(lián)萘-2,2′-二甲酸甲酯8的方法以及催化劑活性銅粉的制備也進行了詳細地探討. 化合物1～8的結(jié)構(gòu)如Scheme 1所示(下同).

Scheme 1 聯(lián)萘二酸的合成路徑

1 實驗部分

1.1儀器與試劑及處理市售DMF(N,N′-二甲基甲酰氨)用活化(300 ℃)的4A分子篩干燥后重蒸,重蒸后的DMF放入活化的分子篩保存?zhèn)溆?；NBS(溴代琥珀酰亞胺)和AIBN(偶氮二異丁腈)經(jīng)重結(jié)晶提純；活性銅粉是用鋅粉置換硫酸銅得到濕潤狀態(tài)下的銅粉[6],經(jīng)過碘的丙酮溶液處理[7],然后真空干燥(用P2O5作干燥劑).溫度計未經(jīng)校正；紅外光譜儀：PE-Spectrum One 型紅外光譜儀,KBr壓片；核磁共振儀：INOVA(600 MHz)核磁共振儀,以CDCl3或DMSO-d6為溶劑,TMS(四甲基硅)為內(nèi)標.

1.2化合物3的合成[8]在一個裝有機械攪拌器的500 mL三頸燒瓶中,加入化合物2(71 g,500 mmol)的CCl4(150 mL)溶液,并加入碘(少許)和還原鐵粉(少許).混合物冰浴冷卻到0 ℃.在一恒壓滴液漏斗中,將液溴(80 g,500 mmol)溶解于CCl4(150 mL).在避光條件下,邊攪拌邊滴入液溴溶液,8 h之內(nèi)滴加完畢.滴加過程中,冰浴溫度不能超過5 ℃,滴加完后放置過夜.混合物依次用10% NaOH溶液和水洗滌,有機相用無水MgSO4干燥,過濾,減壓(5 mmHg)蒸餾收集132.5～133.5 ℃外產(chǎn)物3(91.75 g),(產(chǎn)率83%).1H NMR(600 MHz,CDCl3,ppm):δ=8.28(1H,d,Ar),7.76(1H,d,Ar),7.67(1H,d,Ar),7.53～7.56(1H,m,Ar),7.43～7.45(1H,m,Ar),7.32(1H,d,Ar),2.61(3H,s,Ar).

1.3化合物4的合成將1-溴-2-甲基萘3(30 mL,195 mmol)溶解在無水CCl4(245 mL)中,在穩(wěn)定的氬氣氛中,加入NBS(36.67 g, 206 mmol)和AIBN(84 mg).反應(yīng)混合物用100 W電燈泡照射,回流3 h,得到琥珀酰亞胺的懸濁液.趁熱過濾溶液,得到的固體溶解于熱水中,用熱的四氯化碳萃取,合并有機相和濾液,濃縮,得到白色晶體二溴化物4(50.89 g),產(chǎn)率87%.mp:104～106 ℃(lit.[3]100 ℃;lit.[4]107～109 ℃);1H NMR(600 MHz,CDCl3,ppm):δ=8.33(1H,d,Ar),7.79～7.82(2H,m,Ar),7.51～7.63(3H,m,Ar),4.86(2H,s,CH2);IR(KBr,cm-1):v=1 499,1 328,1 204,978,809,755,670.

1.4化合物5的合成在攪拌下,向1-溴-2-溴甲基萘4(8.61 g,29 mmol)的乙腈(120 mL)溶液中,加入乙酸鉀(10 g,102 mmol)和溴化四丁基胺(0.28 g,3 mol%),回流4～5 h.TLC檢測原料已經(jīng)消耗完后,加入2 mol/L NaOH溶液100 mL,繼續(xù)加熱4 h.蒸去乙腈,用水和二氯甲烷萃取,合并有機相,用無水MgSO4干燥,過濾,重結(jié)晶,得到白色針狀晶體5(6.33 g),產(chǎn)率92%.mp:98～99 ℃(lit.[3]100 ℃;lit.[4]101～102 ℃);1H NMR(600 MHz,CDCl3,ppm):δ=8.32(1H,d,Ar),7.83～7.85(2H,m,Ar),7.52～7.64(3H,m,Ar),5.00(2H,d,CH2),2.11～2.13(1H,m,OH);IR(KBr,cm-1)：v=3 231,2 892,1 502,1 461,1 062,963,860,808,763,735,653.

1.5化合物6的合成將1-溴-2-羥甲基萘5(8.20 g,34 mmol)溶解到丙酮(50 mL)中,加熱至回流狀態(tài),然后將高錳酸鉀(17.6 g,100 mmol)溶解到丙酮和水(200 mL/40 mL)的混合溶劑中,緩慢加熱,并逐滴滴入到1-溴-2-羥甲基萘5中,30 min之內(nèi)滴完.反應(yīng)混合物加熱回流5 h,冷卻到室溫,通過硅藻土過濾,并用無水乙醚洗滌,旋蒸除去溶劑.向混合物中加入乙醚和2 mol/L NaOH溶液,萃取分離.在冰水浴條件下,水相用2 mol/L HCl小心中和,產(chǎn)生白色固體,用乙醚萃取,有機相用無水MgSO4干燥,過濾,去溶劑,得到白色固體6(5.98 g),產(chǎn)率70%.mp:181～182 ℃(lit.[3-4]108～109 ℃);1H NMR(600 MHz,DMSO-d6,ppm):δ=8.28(1H,d,Ar),7.97～8.01(2H,m,Ar),7.58～7.73(3H,m,Ar),3.39(br,1H,COOH); IR(KBr,cm-1)：v=3 421,1 698,1 463,1 402,1 279,1 250,972,761.

1.6化合物7的合成將1-溴-2-萘甲酸6(10.09 g,40 mmol)溶解到甲苯(25 mL)中,向溶液中加入二氯亞砜(25 mL),混合物加熱到80 ℃,攪拌回流3 h,蒸去溶劑(依次用水泵,油泵抽真空),得到黃色固體.將此固體溶解到無水甲醇中(80 mL),攪拌至全部溶解,加熱回流5 h,反應(yīng)結(jié)束之后,將無水甲醇旋蒸除去,用石油醚重結(jié)晶,得到白色固體7(9.76 g),產(chǎn)率92%.mp:57～59 ℃(lit.[3]58 ℃; lit.[4]53～55 ℃);1H NMR(600 MHz,CDCl3,ppm):δ=8.46(d,1H,Ar),7.83～7.86(m,2H,Ar),7.66～7.69(m,2H,Ar),7.60～7.62(m,1H,Ar),4.00(s,3H,CH);IR(KBr,cm-1):v=2 948,1 720,1 458,1 266,1 237,1 126,1 002,761.

1.7化合物8的合成將新制的活化并干燥的銅粉(1.33 g,21 mmol)加入到一個烘干帶有冷凝管的燒瓶中.1-溴-2-萘甲酸甲酯7(0.68 g,5.6 mmol)溶解于DMF(10 mL),加入到活性銅粉中.160 ℃條件下加熱6 h,TLC檢測反應(yīng)結(jié)束之后,混合物通過硅藻土過濾,并用熱的甲苯洗滌.有機相依次用2 mol/LHCl,H2O和鹽水萃取洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾,蒸干溶劑,剩余物經(jīng)柱層析分離(乙酸乙酯:石油醚=1∶10)得到白色固體8(1.51 g),產(chǎn)率73%.mp:153～154 ℃(lit.[3]154 ℃;lit.[4]157～158 ℃);1H NMR(600 MHz,CDCl3,ppm):δ=8.18(d,2H,Ar),8.01(d,2H,Ar),7.94(d,2H,Ar),7.50～7.53(m,2H,Ar),7.22～7.25(m,2H,Ar),7.07(d,2H,Ar),3.49(s,6H,CH);IR(KBr,cm-1):v=3 056,2 948,1 723,1 621,1 596,1 458,1 429,1 281,1 243,1 189,1 135,1 065,833,767.

1.8化合物1的合成將1,1′-聯(lián)萘-2,2′-二甲酸甲酯8(1.6 g,4.3 mmol)加入到熱的KOH(8.0 g,143 mmol)的甲醇(40 mL)溶液中,反應(yīng)回流15 h,蒸去溶劑,向其中加入40 mL蒸餾水,堿性的水溶液冷卻到0 ℃,并用濃HCl中和.待有機二酸沉淀之后,產(chǎn)物抽濾并用水洗滌,真空干燥得到白色晶體1(1.38 g),產(chǎn)率94%.1H NMR(600 MHz,DMSO-d6,ppm):δ=12.38(b,2H,OH),8.04～8.09(m,6H,Ar),7.54～7.56(m,2H,Ar),7.27～7.30(m,2H,Ar),6.88～6.89(m,2H,Ar); IR(KBr,cm-1):v=2 994,1 689,1 620,1 597,1 466,1 411,1 285,1 254,1 170,829,766.

2 結(jié)果與討論

在1-溴-2-溴甲基萘4的水解反應(yīng)中,與亞甲基相連的溴原子在堿性條件下離去,形成碳正離子.如果直接用NaOH溶液水解,會發(fā)生分子間反應(yīng)生成醚類,因此通常在弱堿性條件下水解.Colletti和Halterman的合成路線中,用CaCO3和H2O的懸濁液作為反應(yīng)試劑,因CaCO3在水中的溶解度較小,反應(yīng)體系為兩相,該步反應(yīng)的重復(fù)性不好.我們對此作了改進,用醋酸鉀的乙腈溶液與4反應(yīng),加入少量n-Bu4NBr作為相轉(zhuǎn)移催化劑,先生成酯9(如Scheme 2),待親核取代反應(yīng)結(jié)束之后,再用NaOH溶液水解得到醇5,兩步產(chǎn)率可以達到92%.改變方法之后,雖然為兩步反應(yīng),但是采用“一鍋法”,中間不需要進行分離,直接加入NaOH水溶液加熱即可,這樣操作簡單,還可以避免醚的生成,重復(fù)性也很好.

Scheme 2 乙酸-β-溴萘基甲酯的化學(xué)式

此外,對制備8的Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)及銅催化劑的制備進行了詳細的研究.在Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)中,活性銅粉的活性和干燥程度對于反應(yīng)產(chǎn)率是至關(guān)重要的[9],痕量水存在時,原料雖然基本消耗完,但反應(yīng)會得到大量還原產(chǎn)物β-萘甲酸甲酯,導(dǎo)致產(chǎn)物8的產(chǎn)率大幅度降低,若銅粉活性不夠則會有大量原料不能反應(yīng).但活性銅粉的干燥程度及雜質(zhì)的含量難以直觀的判斷.在本實驗中,按照文獻方法[8],將五水硫酸銅溶解于熱水中,冷卻至室溫,攪拌下分批加入過量鋅粉.析出的銅粉用水以傾析法洗滌,并加入稀鹽酸以除去過量的鋅粉,繼續(xù)激烈攪拌到無氫氣逸出后過濾,水洗,得到濕潤狀態(tài)的銅粉用2%碘的丙酮溶液浸泡10 min(以使銅粉充分活化),過濾,用稀鹽酸和丙酮混合液洗滌,最后用丙酮洗滌3次,然后真空干燥(用P2O5作干燥劑,P2O5必須是粉末狀態(tài)以保證良好的干燥效果),干燥時間48 h以上,得到的活性銅粉可以有效地催化偶聯(lián)反應(yīng),產(chǎn)率由30%提高到70%.應(yīng)當注意的是,在實驗操作過程中,實驗裝置必須徹底除去水和空氣.

參考文獻：

[1] Kitamura M, Shirakawa S, Maruoka K.Powerful chiral phase-transfer catalysts for the asymmetric synthesis of α-alkyl- and α,α-dialkyl-α-amino acids[J].Angew Chem Int Ed, 2005,44:1549-1551.

[2] Ooi T, Uematsu Y, Maruoka K.New improved procedure for the synthesis of structurally diverse N-spiro C2- symmetric chiral quaternary ammonium bromides[J].J Org Chem, 2003,68:4576-4578.

[3] Colletti S L,Halterman R L.Asymmetric synthesis and metalation of binaphthyl cyclopentadiene, a C2-symmetric chiral cyclopentadiene[J].Organometallics, 1991,10:3438-3448.

[4] Weber E, Csoregh I, Stensland B, et al.A novel clathrate design:selective inclusion of uncharged molecules via the binaphthyl hinge and appended coordinating groups. X-ray crystal structures and binding modes of 1,1′-binaphthyl-2,2′-dicarboxylic acid host/hydroxylic guest inclusions[J].J Am Chem Soc,1984,106:3297-3306.

[5] Seki M, Yamada S, Kuroda T, et al.A practical synthesis of C2-symmetric chiral binaphthyl ketone catalyst[J].Synthesis, 2000, 12:1677-1680.

[6] 黃樞,謝如剛,田寶芝,等.有機合成試劑制備手冊[M].2版.北京:科學(xué)出版社,2005.

[7] Kleiderer E C, Adams R.Stereochemistry of diphenylsⅩⅩⅪ′：preparation and properties of 2,2′,6,6′-tetrafluo-3,3′-dicarboxy-5,5′-dichlorodiphenyl[J].J Am Chem Soc, 1983(03):4219-4225.

[8] Adams R, Binder L O.Restricted rotation in aryl olefins(Ⅲ):preparation and resolution ofβ-chloro-β-(2-methyl-1-naphthyl)-acrylic acids[J].J Am Chem Soc,1941(10):2773-2776.

[9] Weston P E, Adkins H.Catalysis with copper in the Ullmann reaction[J].J Am Chem Soc, 1928,50(3):859-866.