微循環(huán)障礙在重癥急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的地位

盧義展 王湘英

微循環(huán)障礙在重癥急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的地位

盧義展 王湘英

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種起病急、變化快、病情復(fù)雜的疾病，其發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚。近年來(lái),胰腺微循環(huán)障礙在急性胰腺炎(AP)發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到重視[1-2]。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),胰腺微循環(huán)障礙可誘發(fā)AP,并可使急性水腫型胰腺炎(AEP)發(fā)展為急性壞死型胰腺炎(ANP)。而針對(duì)改善胰腺微循環(huán)的治療方法也會(huì)減輕胰腺組織的壞死程度及病變的演進(jìn)[3]。微循環(huán)障礙是SAP的啟動(dòng)因子和持續(xù)損傷因子。本文就微循環(huán)障礙在SAP中的作用進(jìn)行綜述。

一、胰腺的微循環(huán)特點(diǎn)

胰腺的胰頭血供來(lái)源于胃十二指腸動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈的胰十二指腸前、后動(dòng)脈弓，胰體尾部血供來(lái)自于脾動(dòng)脈的胰被動(dòng)脈和胰大動(dòng)脈，通過(guò)胰橫動(dòng)脈構(gòu)成胰腺內(nèi)動(dòng)脈網(wǎng)，胰的靜脈多與同名動(dòng)脈伴行，最后匯入門靜脈。

周總光等[4]用微循環(huán)光鏡、掃描電鏡及用異硫氰酸熒光素(FITC)紅細(xì)胞標(biāo)記的活體熒光顯微觀察法對(duì)人、猴、狗、鼠、兔胰腺微循環(huán)通道的構(gòu)筑特征、胰腺活體微循環(huán)的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰腺小葉是胰腺微循環(huán)形態(tài)與功能的基本單位，小葉內(nèi)動(dòng)脈與小葉內(nèi)靜脈之間包括了胰腺內(nèi)分泌部和外分泌部?jī)蓸O毛細(xì)血管床；微循環(huán)的流向是由內(nèi)分泌部流向外分泌部,從胰島流向腺泡門脈循環(huán)；胰腺小葉多由獨(dú)支的小葉內(nèi)動(dòng)脈供血,相鄰小葉內(nèi)動(dòng)脈及其分支間無(wú)吻合存在,屬終動(dòng)脈；生理狀態(tài)下胰腺微循環(huán)表現(xiàn)為穩(wěn)定的毛細(xì)血管灌注形式。胰腺微循環(huán)的解剖學(xué)特點(diǎn)使小葉內(nèi)微循環(huán)易因高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、胰動(dòng)脈血栓等疾病引起痙攣、栓塞、血栓形成或間質(zhì)水腫而出現(xiàn)所支配的區(qū)域組織供血不足[5]。AP早期可出現(xiàn)微循環(huán)灌流不足和功能毛細(xì)血管密度減少[6]，決定了胰腺病變時(shí)易發(fā)生缺血和壞死。

二、急性胰腺炎時(shí)的胰腺微循環(huán)障礙

張啟瑜等[7]對(duì)25例SAP患者和20例非AP志愿者行胰腺血管造影。結(jié)果顯示SAP患者胰十二指腸上前動(dòng)脈或胰下動(dòng)脈/分支動(dòng)脈直徑比增大;“樹枝狀”結(jié)構(gòu)的樹枝數(shù)目明顯減少;“網(wǎng)絡(luò)狀”結(jié)構(gòu)減少或消失;胰腺“輪廓”消失,其程度與微循環(huán)障礙程度呈正相關(guān),提示SAP時(shí)存在不同程度的微循環(huán)障礙,且其程度與病情嚴(yán)重度有密切聯(lián)系。汪佩文等[8]通過(guò)磁共振灌注成像(MRP)研究胰腺血流灌注情況,結(jié)果顯示對(duì)照組和輕癥急性胰腺炎(MAP)組胰腺血流改變不明顯,但SAP組胰腺血流灌注明顯減少。Kusterer等[9]在誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性ANP 5 min后觀察到胰腺毛細(xì)血管通透性增高。SAP時(shí)胰腺缺血、組織灌注不足先于動(dòng)脈血壓下降及心輸出量減少,且不因周圍循環(huán)改善而增加,提示胰腺微循環(huán)障礙是SAP發(fā)病的始動(dòng)因素之一。

三、微循環(huán)障礙對(duì)SAP的影響

1．微血管痙攣與胰腺損傷：實(shí)驗(yàn)證實(shí),胰腺小葉內(nèi)動(dòng)脈括約肌損傷是AP局部微循環(huán)紊亂的始動(dòng)環(huán)節(jié),表現(xiàn)為小葉內(nèi)動(dòng)脈括約肌痙攣[10]，提示微動(dòng)脈系統(tǒng)的解痙等抗損傷措施的早期應(yīng)用在ANP的防治中具有重要意義。胰酶的激活、血管內(nèi)皮損傷、白細(xì)胞黏附、受損的內(nèi)皮釋放血管活性物質(zhì)均可誘發(fā)微動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致胰腺微循環(huán)淤滯，微血栓形成，胰腺組織缺血缺氧，發(fā)生變性壞死。磷脂酶A2的激活進(jìn)一步損傷微血管壁，血管通透性增加，形成大小不等的微出血灶，病理表現(xiàn)為胰腺組織的出血與壞死。

2.血液流變學(xué)改變：SAP時(shí)微動(dòng)脈早期痙攣收縮，微血管床淤血。血流淤滯,黏滯度增高，血栓形成[11]，這些異常導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,微血流阻力迅速上升,進(jìn)而產(chǎn)生組織缺血、壞死,促進(jìn)胰腺炎進(jìn)展。

3.缺血-再灌注損傷： Schmidt等[12]應(yīng)用活體熒光顯微鏡技術(shù)定量分析了大鼠缺血-再灌注時(shí)胰腺微循環(huán)的改變。結(jié)果顯示，缺血、缺氧6 h后的再灌注、再氧合會(huì)導(dǎo)致大鼠胰腺微循環(huán)紊亂,表現(xiàn)為功能性毛細(xì)血管密度顯著降低。再灌注過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，活化的白細(xì)胞黏附在小靜脈壁上,通過(guò)釋放強(qiáng)力中間介質(zhì),如溶酶體酶、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物,從而損害微血管系統(tǒng)以及實(shí)質(zhì)組織[13]。

四、與微循環(huán)障礙相關(guān)的血管活性物質(zhì)

SAP時(shí)釋放大量炎癥因子，包括血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)、血栓素A2(TXA2) 和前列環(huán)素(prostag-landin I2，PGI2)、氧化亞氮(nitricoxide，NO)、氧自由基(OH)及緩激肽(Bradykinin，BK)等。PAF由白細(xì)胞、血小板和微血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生。Ceranowica等[10]發(fā)現(xiàn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞上有兩類PAF，可影響微血管管徑、通透性及白細(xì)胞滾動(dòng)、黏附和游走。Foitzik等[14]發(fā)現(xiàn),大鼠胰腺內(nèi)僅血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)PAF受體。使用PAF受體拮抗劑來(lái)昔帕泛(lexipafant),既能減輕胰腺組織水腫,抑制血漿白蛋白滲入間質(zhì),也能抑制胰腺白細(xì)胞浸潤(rùn)和血清IL-1水平增高。ET是一種極強(qiáng)的收縮血管物質(zhì),它是SAP微循環(huán)障礙的重要介導(dǎo)因子,對(duì)于SAP進(jìn)展和并發(fā)癥的產(chǎn)生有重要作用。阻斷內(nèi)皮素也可能成為防止SAP惡化和晚期并發(fā)癥發(fā)生很有前景的措施之一[15]。NO是在NO合成酶(NOS)催化下由L-精氨酸生成的。陳友岱等[16]在雨蛙肽誘發(fā)胰腺炎之前使用NOS抑制劑可顯著減輕微循環(huán)改變,且黏附白細(xì)胞數(shù)與胰腺NO水平呈明顯正相關(guān),提示抑制NO產(chǎn)生可保護(hù)胰腺微循環(huán)。SAP時(shí)TXA2增高,同時(shí)伴有PGI2增高，TXA2與血小板上的TXA2受體結(jié)合能抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性,使血小板內(nèi)的cAMP活性降低,而后者能抑制血小板黏附、聚集和釋放反應(yīng)。TXA2有強(qiáng)烈的微血管收縮作用，同時(shí)也是血小板聚集促進(jìn)劑,可誘導(dǎo)血小板變形、釋放,引發(fā)局部和(或)全身出、凝血障礙,使胰腺組織缺血的惡性循環(huán)更加嚴(yán)重,還可促使中性粒細(xì)胞活化,釋放氧自由基,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。OH在SAP發(fā)病機(jī)制中亦有重要作用,有學(xué)者認(rèn)為,SAP早期動(dòng)脈收縮是氧自由基造成的[17]； BK在磷脂酶A2激活和白三烯(leukotriene)及前列腺素產(chǎn)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用,而這些物質(zhì)反過(guò)來(lái)又促進(jìn)小動(dòng)脈收縮和白細(xì)胞黏附及游走[18]。在緩激肽受體介導(dǎo)下BK可以造成血管擴(kuò)張和低血壓,引起血管壁通透性增高、多形核白細(xì)胞聚集[19]。P物質(zhì)也可作為血管活性介質(zhì),在調(diào)節(jié)SAP局部微循環(huán)方面可能起一定作用。

五、胰腺局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotesin system,RAS)

胰腺腺泡基膜上存在血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)受體，ATⅡ與受體結(jié)合上調(diào)腺泡胰酶的分泌。研究發(fā)現(xiàn)，采用非選擇性ATⅡ受體拮抗劑(saralasin)對(duì)SAP的局部組織損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與AT1R激活所介導(dǎo)的氧自由基反應(yīng)受抑制有關(guān)，AT1R的選擇性拮抗劑losartan的類似效果進(jìn)一步證實(shí)了AT1R的作用，其機(jī)制主要是AT1R能介導(dǎo)NADPH過(guò)氧化酶依賴的氧自由基產(chǎn)生過(guò)程[20]。

六、改善胰腺微循環(huán)藥物對(duì)SAP的治療前景

1．抗凝治療：低分子肝素(LMWH)抗凝治療能明顯改善AP患者的動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)，縮短住院時(shí)間，并能在一定程度上降低MAP演變?yōu)镾AP率、再手術(shù)率和病死率，且不會(huì)加重SAP的出血傾向?？鼓委熁颊呶匆娤莱鲅?、腹腔出血或顱內(nèi)出血等并發(fā)癥，治療前后凝血酶原時(shí)間和凝血酶原活動(dòng)度指標(biāo)也無(wú)明顯變化。這些結(jié)果提示，低分子肝素抗凝治療SAP患者是安全、有效的[21]。

2．改善胰腺灌注量：前列地爾(凱時(shí))的主要成分前列腺素E1(PGE1)有明顯的擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集等藥理作用, 能改善胰腺微循環(huán),維持正常的胰腺血供,防止MAP發(fā)展為SAP[22]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭蓄A(yù)防性地應(yīng)用ET-1、PAF拮抗劑(如lexipafant等)可以有效地改善胰腺微循環(huán)。松弛素是由黃體產(chǎn)生的一類肽類激素，它可以通過(guò)NO途徑保護(hù)胰腺微循環(huán),確保胰腺組織的血供和氧供,防止發(fā)生局部組織缺血及缺血再灌注損傷[23]。

3．?dāng)U容藥：低分子右旋糖酐可以產(chǎn)生等容血液稀釋效應(yīng),降低血液黏度并明顯降低紅細(xì)胞脆性,對(duì)抗紅細(xì)胞的聚集,通暢微循環(huán),防止彌散性血管內(nèi)凝血(DIC),阻斷SAP不斷惡化的病理進(jìn)程。它通過(guò)補(bǔ)充血容量維持高動(dòng)力循環(huán),以進(jìn)行有效的氧運(yùn)輸。早期以右旋糖酐40作為血漿代用品,在改善和維持血流動(dòng)力學(xué)及氧運(yùn)輸方面明顯優(yōu)于補(bǔ)充大量的等滲鈉鹽溶液,同時(shí)降低了加重胰腺水腫的危險(xiǎn)[24]。

4．中藥丹參：丹參是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中活血化瘀的首選中藥,含有丹參素和兒茶酚胺等多種有效成分,具有活血，化瘀，抗凝，抑制血小板黏附、集聚、釋放,擴(kuò)張血管,促纖溶,改善血液流變性,從而改善微循環(huán),提高組織攝氧能力等功效。近年來(lái)還證實(shí)丹參有抗氧化和鈣拮抗作用,還能增加毛細(xì)血管張力[24]。

七、結(jié)語(yǔ)

隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展和對(duì)AP生理病理過(guò)程研究的深入,人們認(rèn)識(shí)到胰腺微循環(huán)血管壁通透性增高、灌注量減少、白細(xì)胞浸潤(rùn)、缺血再灌注損傷等在SAP的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[25]。近年來(lái),胰腺微循環(huán)障礙在SAP發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到重視[26]。目前，微循環(huán)障礙已成為SAP公認(rèn)的五大發(fā)病機(jī)制之一。但目前SAP微循環(huán)障礙仍有許多問(wèn)題有待研究,如疾病發(fā)展過(guò)程中,臨床上如何判斷胰腺微循環(huán)障礙所處的階段,怎樣給予最合理的治療等。另外SAP屬于全身性病變,其病程演變中的微循環(huán)障礙并非僅限于胰腺本身,胰外器官如肝臟、肺、腎、胃腸道等均可受累。胰外器官發(fā)生微循環(huán)障礙的機(jī)制、以及如何治療胰外器官微循環(huán)障礙,尚在探索之中。

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2007-07-22)

(本文編輯：呂芳萍)

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421000 湖南衡陽(yáng)，南華大學(xué)(盧義展);湖南省人民醫(yī)院肝膽外科(王湘英)