哌醋甲酯治療前后注意缺陷多動障礙兒童語義工作記憶功能MRI研究

盧又燃耿道穎趙志民杜亞松

注意缺陷多動障礙(ADHD)指的是智力正常或基本正常的兒童,但存在著與實際年齡不相符合的注意困難、活動過度、易沖動等特點,由Still于1902年首先系統(tǒng)描述,100多年來,有關(guān)該病的名稱已超過25種,1994年美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第4版(DSM-IV)把它命名為ADHD[1]。臨床上主要采用神經(jīng)行為學(xué)量表對其進(jìn)行診斷和治療效果評估,由于功能MRI(fMRI)在研究腦功能時具有高分辨率和精確性,同時具有非侵襲性、不需注射對比劑的特點,用于研究ADHD兒童腦功能具有其優(yōu)勢,本研究將就經(jīng)哌醋甲酯治療前后的注意缺陷型ADHD患兒執(zhí)行工作記憶任務(wù)的腦功能區(qū)激活特點進(jìn)行研究。

方 法

1.實驗對象

圖2 N-BACK任務(wù)模式圖

ADHD組兒童6例,男性4例,女性2例,年齡10～ 15歲,平均年齡12.50±1.87歲,符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn),所有被試者在接受關(guān)于這項協(xié)議解釋時都同意參加此項研究,這項研究得到復(fù)旦大學(xué)倫理委員會同意。所有被試者均為右利手,同時排除既往或現(xiàn)存有精神系統(tǒng)疾病或DSM-IV軸I精神障礙、精神發(fā)育遲緩、存在有學(xué)習(xí)障礙、語言障礙或家族中有ADHD病史或其他精神疾病史,其中ADHD兒童均符合DSM-IV“注意缺陷多動障礙”診斷標(biāo)準(zhǔn),且Conners簡明癥狀問卷分高于15分。

2.研究方法

工作記憶的測試方法選用N-BACK[2]的語義工作記憶任務(wù),測試任務(wù)按照區(qū)組(BLOCK)設(shè)計(圖1)。即每個被試者須完成2組倒退N計數(shù) (NBACK)工作記憶任務(wù),此任務(wù)由 0-BACK、1-BACK和2-BACK任務(wù)組成,其中0-BACK為與刺激任務(wù)相對應(yīng)的基線任務(wù),而刺激任務(wù)1-BACK和2-BACK緊跟0-BACK之后出現(xiàn),所有的0～2-BACK均由隨機出現(xiàn)的字母組成(圖2)。

每個N-BACK任務(wù)由M atlab語言程序軟件編寫,原則上0～2-BACK分別出現(xiàn)5次符合該NBACK任務(wù)要求的結(jié)果,正常對照組和ADHD組采用區(qū)組模式為0-1-0-2-0-1-0-2,共8個時相,0、1、2-BACK各自模塊的字母排列順序均不相同,每一組任務(wù)時長為288s,并且與MR掃描同步時間誤差＜1s(圖3)。檢查任務(wù)采用視覺呈現(xiàn)的方式,通過1臺電腦控制的投影儀把測試任務(wù)內(nèi)容投影到位于被試者腳側(cè)的白色幕布上,被試者通過位于MRI頭部線圈的反光鏡可以清晰地看到幕布上出現(xiàn)的測試任務(wù),近視或遠(yuǎn)視者佩戴特制眼鏡予以校正。每個被試者在fMRI掃描前均進(jìn)行N-BACK檢查任務(wù)進(jìn)行輔導(dǎo),使被試者對測試任務(wù)模式熟悉,訓(xùn)練時選用同正式fMRI掃描同樣的刺激模式,但選取的字母排列順序與正式測試內(nèi)容均不相同。

ADHD患兒以往未進(jìn)行任何藥物治療,治療前后分別進(jìn)行fMRI檢查,第二次檢查與前一次相隔2～4周,第二次且在口服哌醋甲酯(0.2～0.3mg/kg)3h內(nèi)檢查。fMRI檢查方法同第一部分,其中1-BACK和2-BACK出現(xiàn)正確反應(yīng)的次數(shù)同治療前,但是所選擇的字母排列順序與治療前不同,并且1-BACK和2-BACK之間字母順序亦不相同。

3.fMRI掃描過程和掃描序列參數(shù)

所有檢查均在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射科進(jìn)行,使用GE 3.0 T Signa VH/I超導(dǎo)型實時成像全身M R機,8通道頭部線圈并配軟海綿墊及固定帶限制頭的移動。首先進(jìn)行定位掃描,選取矢狀面圖像進(jìn)行定位,使用快速自旋回波序列(FSE)采集T1WI橫斷面解剖圖像,TR 500ms,TE 35m s,層厚3mm,間距0.5mm,從顱頂?shù)斤B底掃描共30層,視野(FOV)240 mm×240mm,矩陣256×256,激勵次數(shù)(Nex)1。fMRIT2＊(BOLD)掃描拷貝T1WI橫斷面定位圖進(jìn)行定位,掃描選用梯度-平面回波成像序列(GRE-EPI),TR 2999ms,TE35m s,層厚 3mm,層距 0.5mm,FOV 240mm ×240mm,矩陣 64×64,Nex 1,每名被試者每次均進(jìn)行功能掃描2次。最后進(jìn)行3D-SPGR(三維破壞性穩(wěn)態(tài)梯度回波)序列行橫斷面掃描全腦解剖結(jié)構(gòu)圖像,選用掃描參數(shù)TR117ms,TE5m s,翻轉(zhuǎn)時間 (TI)400ms,傾斜角 (Flip ang le)20°,層厚1.6mm,層距0mm,FOV 240mm×240 mm,矩陣256×256。

4.圖像后處理及分析

所有fMRI數(shù)據(jù)采集后,在PC機上采用AFN I軟件包進(jìn)行后處理:頭動矯正、功能像與結(jié)構(gòu)像(FSE及SPGR)對齊,空間標(biāo)準(zhǔn)化、體素(voxel)大小重新采樣(re-sample,3mm×3mm×3mm)與空間平滑(FWHM 5mm)。AFN I采用多元回歸方法統(tǒng)計設(shè)計模板與刺激信號之間的相關(guān)性產(chǎn)生統(tǒng)計參數(shù)圖,根據(jù)相關(guān)性的大小自動附加偽彩。本研究選用相關(guān)置信水平P=0.001,統(tǒng)計參數(shù)圖疊加于解剖結(jié)構(gòu)圖上進(jìn)行分析。

5.統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS12建立數(shù)據(jù)庫和分析。比較ADHD組治療前后興趣區(qū)激活像素的變化,治療前后各興趣腦區(qū)激活像素進(jìn)行配對樣本間均數(shù)t檢驗,顯著性檢驗水準(zhǔn)P=0.05。

結(jié) 果

1.行為學(xué)結(jié)果

6例ADHD患兒口服哌醋甲酯后,臨床癥狀均有好轉(zhuǎn),同時其認(rèn)知功能測定評分也較治療前改善,Conners簡明癥狀問卷結(jié)果顯示ADHD患兒組治療前多動指數(shù)平均為 15.86±6.28,治療后平均為8.71±3.64,兩者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.078,P＜0.05)。而ADHD組共6名患兒治療前后分別進(jìn)行1組N-BACK測試,其中包括0-BACK、1-BACK 及2-BACK各 2次,每次0、1、2-BACK中各有5次正確反應(yīng)。結(jié)果顯示ADHD患兒治療前后其在 1-BACK任務(wù)下準(zhǔn)確率無明顯差異,而在2-BACK任務(wù)下治療后組準(zhǔn)確率明顯高于治療前組,結(jié)果見表1。

2.腦激活情況

所有6例ADHD治療前后的激活腦區(qū)按雙側(cè)額上回、額中回、額下回、頂上小葉、頂下小葉、顳葉、基底節(jié)、扣帶回分別劃定興趣區(qū)(ROI),計算各自興趣區(qū)的激活像素大小,摒棄其中體積 ＜197mm3(即連續(xù)4個像素的體積=3.75mm×3.75mm×3.5mm×4)的像素簇。分別對ADHD組治療前后1和2-BACK任務(wù)下相應(yīng)的RO I像素進(jìn)行計數(shù),比較他們之間激活像素的差異。ADHD治療前后的N-BACK任務(wù)下,左側(cè)的額中回、左額下回、頂上小葉、頂下小葉,雙側(cè)基底節(jié)及前扣帶回和左側(cè)顳葉等ROI治療前后激活像素存在顯著性差異,其中前扣帶回、左側(cè)顳葉僅在高負(fù)荷的2-BACK任務(wù)中存在有差異(表2,圖3～6)。

表1 ADHD兒童N-BACK語義工作記憶行為學(xué)結(jié)果(每次任務(wù)各60次)

圖3 ADHD兒童治療前2-BACK腦激活圖(軸位)。

表2 ADHD兒童治療前后有差異的腦區(qū)

討 論

ADHD是常見的兒童發(fā)育性精神疾病,患者產(chǎn)生注意力缺陷、多動和易沖動等癥狀,同時伴有學(xué)習(xí)、理解、記憶等高級認(rèn)知功能障礙,對患者和其家庭以及社會帶來影響,根據(jù)遺傳學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)及臨床研究認(rèn)為ADHD腦內(nèi)多巴胺類遞質(zhì)濃度異常,而促多巴胺遞質(zhì)釋放類藥物能夠增加患兒的注意力、認(rèn)知能力、短期記憶等高級認(rèn)知功能,從而提高患兒的學(xué)習(xí)成績[3]。哌醋甲酯(methy lphenidate)是目前治療ADHD的首選藥物,它能夠抑制突觸對單胺多巴胺和去甲腎上腺的重吸收,使腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)濃度增加,具有中樞興奮作用。

常規(guī)劑量哌醋甲酯對ADHD具有良好的治療效果,可以改善ADHD患者在抑制反應(yīng)任務(wù)測試的成績[4];M ehta等[5]在對 9.5～13.5歲年齡段的ADHD兒童與正常對照組兒童的哌醋甲酯和安慰劑雙盲研究中,顯示出常規(guī)劑量的哌醋甲酯在提高ADHD兒童注意力同時,能夠提高ADHD兒童的空間工作記憶任務(wù)成績,并且進(jìn)一步指出這是由于哌醋甲酯改善了ADHD患兒前額葉-紋狀體通路的功能,Shafritz等[6]研究結(jié)果也證明了這一點;但Jakala等[7]研究認(rèn)為小劑量哌醋甲酯會削弱ADHD空間工作記憶能力,而大劑量則可以增加這種功能。作者分析其機制是由于低劑量哌醋甲酯選擇性作用于突觸前受體其結(jié)果導(dǎo)致其遞質(zhì)釋放受到抑制,而大劑量哌醋甲酯卻作用于突觸后受體,抑制已釋放遞質(zhì)的重吸收,結(jié)果提高了突觸中遞質(zhì)的濃度。

本研究利用MRI來研究哌醋甲酯的作用效果時,必須要考慮到藥物可能對BOLD信號產(chǎn)生的影響,由于哌醋甲酯增加了腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)的濃度,可能會引起全腦或局部腦血流灌注改變,從而引起腦內(nèi)神經(jīng)血管級聯(lián)反應(yīng),改變局部血管內(nèi)脫氧血紅蛋白的濃度,對BOLD信號產(chǎn)生干擾, Dodds等[8]發(fā)現(xiàn)在不同的認(rèn)知任務(wù)中哌醋甲酯會產(chǎn)生不同的BOLD效應(yīng),而這決定于認(rèn)知任務(wù)的子進(jìn)程的特性。Rao等[9]讓被試者按照0.2～0.4mg/kg常規(guī)藥物劑量服用哌醋甲酯后進(jìn)行運動fMRI檢查,發(fā)現(xiàn)其BOLD信號與服藥前并無明顯差異,說明在此劑量水平上可控制哌醋甲酯對BOLD信號的影響。本研究參照其劑量水平選用口服劑量水平0.2～0.4mg/kg。本研究中ADHD患兒治療后測試其認(rèn)知成績及行為學(xué)測試結(jié)果都顯示較治療前明顯改善,說明研究中所選用的哌醋甲酯劑量水平對ADHD兒童治療效果是肯定的。

本研究發(fā)現(xiàn),ADHD兒童工作記憶的功能區(qū)(包括雙側(cè)前額葉、頂葉)的激活像素在治療后比治療前高,這與文獻(xiàn)報道也是符合的[9]。而前額葉在工作記憶任務(wù)中被認(rèn)為發(fā)揮了監(jiān)控和執(zhí)行處理作用,同時左側(cè)額中回、額下回和左側(cè)的頂葉下部區(qū)域在非空間的語義工作記憶中發(fā)揮主要作用。大量試驗也證明[10],在情緒興奮情況下兒茶酚胺類遞質(zhì)對事件的記憶存儲有增強作用,同時能調(diào)節(jié)許多不利條件下的記憶。說明哌醋甲酯治療機制是增加腦內(nèi)多巴胺遞質(zhì)的濃度,從而增加了ADHD患兒對工作記憶任務(wù)反應(yīng)處理的能力。

而Vaidya等[11]的結(jié)果也顯示出哌醋甲酯增加ADHD兒童在測試持續(xù)注意力控制任務(wù)時前額葉和紋狀體激活。Lou等[12]使用SPECT顯示哌醋甲酯能增加紋狀體的血流。本研究中發(fā)現(xiàn)在高負(fù)荷的2-BACK語義工作記憶任務(wù)中,除了相關(guān)的工作記憶功能區(qū)激活增多外,同時雙側(cè)基底節(jié)和前扣帶回激活也增加,后兩者在注意力和抑制研究中已被證明是執(zhí)行抑制功能的重要部位,同時認(rèn)為ADHD存在有前額葉-紋狀體的功能缺陷,而哌醋甲酯可增強其功能低下的功能區(qū)激活,同時這種激活改變與臨床認(rèn)知功能測試成績的提高也是一致的,說明兩者之間存在有一定的相關(guān)性。

從上研究可以得出哌醋甲酯在提高ADHD工作記憶區(qū)激活的同時增加了其抑制功能區(qū)的激活,但是工作記憶功能的改善是哌醋甲酯直接作用的結(jié)果還是間接通過改善抑制功能得到的,目前還沒有明確的定論,我們考慮兩種機制都有存在的可能性,由于大腦是一個廣泛聯(lián)系的功能體,各個腦區(qū)存在相互聯(lián)系,注意、抑制作為基本的執(zhí)行功能同時也必然同工作記憶之間存在聯(lián)系,他們之間的確切關(guān)系有待進(jìn)一步進(jìn)行研究。

phMRI[13,14]是一項基于fMRI的BOLD機制來研究腦遞質(zhì)(如多巴胺、乙酰膽堿、GABA、谷氨酸和5-HT等)的技術(shù),具有無創(chuàng)性、高空間-時間分辨率,已經(jīng)成為研究ADHD[15]、抑郁癥、精神分裂癥(schizophrenia)等精神疾病有效的精神藥理學(xué)無創(chuàng)傷性的研究工具,它將增加我們對于與大腦遞質(zhì)相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知系統(tǒng)的認(rèn)識以及多種認(rèn)知功能相互之間的交互作用,同時揭示出與疾病相關(guān)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)、神經(jīng)生理機制,以及更好地解釋其臨床癥狀和表現(xiàn),為準(zhǔn)確診斷和治療提供更直觀、科學(xué)的證據(jù)。