大腸癌肝轉(zhuǎn)移機制及診治進展

施東華 王小林

大腸癌發(fā)病率在歐洲國家躍居第1～2位,在中國居第4～6位[1]。大腸癌是國內(nèi)常見的腫瘤之一,近年來發(fā)病率逐年上升。肝臟是大腸癌轉(zhuǎn)移最常見的器官,約25%的大腸癌患者同時存在肝轉(zhuǎn)移,另有30%～40%的大腸癌患者出現(xiàn)晚期肝轉(zhuǎn)移。在晚期大腸癌病例中,近45%的患者死于原發(fā)病,83%的大腸癌復(fù)發(fā)病人出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,肝轉(zhuǎn)移是原發(fā)灶切除后及晚期大腸癌患者最主要的死因。因此,對大腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生機制的探索及如何早期診治原發(fā)腫瘤和肝轉(zhuǎn)移灶以延長患者生存期是目前的研究熱點。

轉(zhuǎn)移機制

大腸癌肝轉(zhuǎn)移受多種基因調(diào)控,是多步驟而又連續(xù)的、十分復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象,其發(fā)生機制至今仍不甚明確。目前,對大腸癌肝轉(zhuǎn)移機制的研究主要集中在原癌/抑癌基因測定、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)分子的確定、腫瘤轉(zhuǎn)移所涉及的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程等。

1.分子生物學(xué)過程

癌細胞惡性增殖是浸潤轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。腫瘤浸潤包括黏附、基質(zhì)降解與遷移三個步驟。由膠原、糖蛋白和蛋白多糖組成的基底膜是機體重要屏障。癌細胞的表面受體識別并黏附基底膜糖蛋白,2～8h后癌細胞分泌多種蛋白酶,以降解基底膜和細胞外基質(zhì)(ECM)。通過基底膜被降解部位,癌細胞伸出偽足,向周圍組織間質(zhì)遷移。癌細胞識別與黏附血管內(nèi)皮細胞需1h,4h可穿透血管內(nèi)皮,24h完全移至血管外。

2.基因組測定

大腸癌的發(fā)生和發(fā)展包括了許多基因多種形式的先天及后天改變,如Ki-ras,p53,APC、β-catenin和AXIN2等常見的基因突變。但我們對腫瘤形成及轉(zhuǎn)移的過程缺乏全面深入的理解,目前的許多研究也僅局限于有限的幾個分子標志物。Ki等[2]利用cDNA基因芯片分別測定了正常大腸黏膜、癌變大腸黏膜及相應(yīng)肝轉(zhuǎn)移灶、無肝轉(zhuǎn)移的大腸癌病灶及正常肝組織的基因序列,并最終通過RT-PCR半定量分析確定了伴和不伴肝轉(zhuǎn)移的大腸癌中21個差異表達基因。這一研究可能為我們研究大腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)基因提供線索,對于將來腫瘤治療的靶位確定以啟示。目前報道的參與大腸癌轉(zhuǎn)移過程的癌基因還包括m yc、S100A4、c-erbB-2、c-met、M TA1、DPC4等 。m yc基因編碼細胞核內(nèi)蛋白質(zhì),c-myc的擴增與大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)血清中c-erbB-2的水平與大腸癌演進晚期及肝轉(zhuǎn)移相關(guān)。另外,越來越多的學(xué)者認為:大腸癌抑癌基因的失活也是其發(fā)生侵襲生長的主要原因,抑癌基因DCC、nm23、K AI1、p27、p21、Sm ad4,金屬蛋白組織抑制劑T IMP-2與E-鈣黏素基因等在大腸癌侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用。

3.轉(zhuǎn)移相關(guān)分子

3.1c-Met蛋白:c-Met蛋白是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物,為肝細胞生長因子受體,具有酪氨酸激酶活性,與多種癌基因產(chǎn)物及調(diào)節(jié)蛋白相關(guān),參與細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞骨架重排的調(diào)控,是細胞增殖、分化和運動的重要因素。與原發(fā)腫瘤相比,70%大腸癌肝轉(zhuǎn)移灶中存在c-met基因的過度表達,c-met基因的過度表達能夠預(yù)測腫瘤的侵襲性及可能存在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。通過對高轉(zhuǎn)移性大腸癌細胞系KM 20母細胞的研究,Gallick等[3]發(fā)現(xiàn),c-met基因表達下調(diào)的腫瘤細胞種植于裸鼠盲腸后,新生的腫瘤血管密度顯著減少,這與VEGF生成減少有關(guān)。而Src的選擇性抑制因子PP2能顯著降低KM 20母細胞VEGF生成的基線值,這種效應(yīng)能夠被HGF逆轉(zhuǎn)。

3.2 E-鈣黏素:E-鈣黏附蛋白/連接蛋白復(fù)合體是維持上皮細胞的極性、形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)完整的主要黏附分子,有研究表明大腸癌進展過程中常有復(fù)合體功能的喪失,使癌細胞間黏附性降低,易于脫離,E-鈣黏附蛋白/連接蛋白復(fù)合體的缺失與大腸癌的肝轉(zhuǎn)移相關(guān)?？衫每桂じ剿亍-鈣黏蛋白及基質(zhì)溶素(MMP-7)三者在大腸癌中的表達程度,對大腸癌潛在的肝轉(zhuǎn)移可能進行預(yù)測[4]:3×抗黏附素積分[0=低表達(陽性表達腫瘤細胞≤50%)或1=高表達(＞50%)]+4×E-鈣黏蛋白積分[0=高表達(陽性表達腫瘤細胞＞80%)或1=低表達(≤80%)]+2×基質(zhì)溶素(MMP-7)積分[0=低表達(陽性表達腫瘤細胞≤30%)或1=高表達(＞30%)],從而有望在大腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生之前,對腫瘤發(fā)展過程進行有效干預(yù),防止或延緩腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

3.3整合素:整合素是一類位于細胞膜表面的糖蛋白受體家族分子,主要介導(dǎo)細胞與細胞外基質(zhì),細胞與細胞間的黏附,有實驗顯示整合素在大腸癌肝轉(zhuǎn)移組織中較原發(fā)組織表達明顯增高,提示其可能在大腸癌肝轉(zhuǎn)移中起重要作用。整合素在腫瘤轉(zhuǎn)移的三個階段都起著重要的作用[5]:器官靶點、細胞黏附及腫瘤外侵,整合素的這一作用另見于除大腸癌以外的其他腫瘤的轉(zhuǎn)移過程,使得整合素能夠成為未來大腸癌肝轉(zhuǎn)移的一個重要的治療靶點。而目前針對腫瘤轉(zhuǎn)移早期階段的整合素治療仍處于實驗研究階段,真正的臨床應(yīng)用尚需假以時日。

3.4選擇素:選擇素是一類調(diào)節(jié)鈣依賴的白細胞、血小板及內(nèi)皮細胞間黏附的分子,其中E-選擇素與細胞中Lew is唾液酸糖類的結(jié)合所誘導(dǎo)的信號通路能夠影響大腸癌的轉(zhuǎn)移能力。Lew is唾液酸糖類作為肝血管內(nèi)皮細胞表面E-選擇素受體的配體,介導(dǎo)癌細胞與靶器官血管內(nèi)皮細胞的黏附:促進癌細胞的趨化運動,從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移高表達Lew is唾液酸糖類的癌細胞更易浸潤基底膜,黏附于肝血管內(nèi)皮上生長并形成肝轉(zhuǎn)移癌?，F(xiàn)已明確[6],選擇素及其配體為循環(huán)中癌細胞-血小板-白細胞栓子的形成提供幫助,這些栓子能使癌細胞免受血流剪應(yīng)力的作用,而白細胞則能易化腫瘤細胞與內(nèi)皮的黏附。選擇素-選擇素配體及其下游分子事件潛在能夠成為腫瘤治療的靶點。

3.5基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs):大腸癌細胞能分泌或誘導(dǎo)分泌多種蛋白水解酶,用以降解基底膜與細胞外基質(zhì)。已有充分證據(jù)表明,腫瘤的轉(zhuǎn)移與其產(chǎn)生或誘導(dǎo)產(chǎn)生降解細胞外基質(zhì)或基底膜的蛋白酶的能力密切相關(guān),這些蛋白酶包括絲氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶、彈力蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、尿激酶纖溶酶原激活因子、組織蛋白酶B、組織蛋白酶D等。其中金屬蛋白酶家族被認為是一組最重要的蛋白酶,在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,是抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的一個重要靶點。MMP-2(基質(zhì)金屬蛋白酶-2)的表達與腫瘤浸潤的深度、血管受侵程度及肝臟轉(zhuǎn)移有關(guān),它能夠用來預(yù)測大腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生;而MMP-9和RECK基因的表達與腫瘤血管浸潤有關(guān)[7]。被轉(zhuǎn)染RECK基因的大腸癌細胞,其浸潤能力明顯下降。金屬蛋白組織抑制劑(TIMP)能抑制所有MMP活性形式,其中TIM P-2有顯著轉(zhuǎn)移抑制作用。

3.6運動因子:許多運動因子通過調(diào)節(jié)細胞的遷移參與大腸癌轉(zhuǎn)移過程,它能多方面刺激細胞的運動如遷移、趨化、吞噬等,致癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。其中最重要的是分裂素,據(jù)其功能,將其分為三種:①刺激癌細胞的運動和浸潤的因子:如運動刺激因子、自分泌運動因子等。②刺激生長和運動的因子:其中以肝細胞生長因子(HGF)與轉(zhuǎn)移的關(guān)系比較密切,HGF通過活化其受體c-met,參與運動信號的產(chǎn)生,可以作為結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的標志物。此外,還有表皮生長因子EGF、IL-6和IL-8等。③促進運動而抑制生長的因子:如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)等。

3.7血管生成因子:腫瘤轉(zhuǎn)移與其誘導(dǎo)血管增生的能力關(guān)系密切。與血管增生相關(guān)的因子包括血小板衍生內(nèi)皮細胞生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、α-TGF和β-TGF、EGF、纖維母細胞生長因子及腫瘤血管生成因子等。其中VEGF-C的表達水平與大腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及淋巴侵襲相關(guān)。大腸癌與對應(yīng)肝轉(zhuǎn)移灶中的VEGF m RNA水平呈正相關(guān)(P=0.0083,r(s)=0.48),且VEGF m RNA水平與VEGFR-1存在相關(guān)性[P=0.0026,r(s)=0.39][8]。目前市場上出現(xiàn)的貝伐單抗(阿瓦斯汀)就是一種針對VEGF的靶向治療藥物。

3.8細胞因子:細胞因子(cytokines)是一類主要由免疫細胞和相關(guān)細胞產(chǎn)生的高活性、多功能小分子蛋白質(zhì)。腫瘤壞死因子是一類能直接造成癌細胞死亡的細胞因子,在高轉(zhuǎn)移大腸癌細胞株中高表達,可能通過“免疫逃逸”使大腸癌細胞在血液循環(huán)過程中逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)測,從而引起腫瘤轉(zhuǎn)移。

3.9轉(zhuǎn)錄因子:近年來的研究表明一些核轉(zhuǎn)錄因子在癌轉(zhuǎn)移中起重要作用。轉(zhuǎn)錄因子NFAT的拮抗劑具有顯著的抗腫瘤演進的作用,提示NFAT可能在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB在很多癌中表達活躍,并調(diào)節(jié)幾種抗凋亡基因的表達。NF-κB可溶性抑制物能顯著地誘導(dǎo)黏附的大腸癌細胞發(fā)生凋亡,因此是預(yù)防大腸癌轉(zhuǎn)移的候選因子。

3.10信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子:已有很多證據(jù)支持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能在腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移表型的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用,有研究表明:采用特異的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑對癌癥進行試驗性治療是可行的。TGF-β在腫瘤發(fā)展早期是一種重要的抑制因子,因為它能抑制細胞周期演進和腫瘤生長,此外,細胞自分泌的TGF-β信號通路也是大腸癌進展晚期誘導(dǎo)和維持體外侵襲和轉(zhuǎn)移所必需的。細胞死亡信號通路的失調(diào)與腫瘤的發(fā)展及臨床進程相關(guān),在伴有肝轉(zhuǎn)移的大腸癌患者中,P53/BAX凋亡通路是一個明確的預(yù)后因素。

4.靜脈侵襲

大腸癌極少侵襲動脈,而靜脈侵襲卻很常見。受累靜脈包括腸壁內(nèi)靜脈(黏膜下或肌層內(nèi))、腸壁外薄壁靜脈和厚壁靜脈(腸周脂肪結(jié)締組織內(nèi))三種。靜脈侵襲方式有:①直接侵入靜脈。②沿淋巴-靜脈通路:淋巴結(jié)并非可靠過濾器,部分癌細胞不被淋巴結(jié)阻留,而沿淋巴-靜脈通路侵入靜脈。部分癌細胞能在淋巴管與靜脈間自由出入。③滲入靜脈:當(dāng)腫瘤糜爛破潰、血管損傷或承受擠壓時,癌細胞即可滲入靜脈。如梗阻型大腸癌,由于腸壁肥厚肌層的強力蠕動,腸腔內(nèi)壓升高與長時間擠壓腫瘤,驅(qū)使癌細胞滲入破裂的靜脈。

5.血道轉(zhuǎn)移

肝臟是大腸癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位,其主要有兩個原因:首先,肝臟接受大部分腹內(nèi)臟器的門靜脈引流,包括遠端食管、胃、脾 、小腸 、結(jié)腸、直腸、腎上腺 、胰腺、膽囊和膽管及分支的靜脈引流,約占肝血供的70%～80%。此外,肝臟約接受心輸出量血液的30%動脈血供。由此,經(jīng)肝臟濾過的血量僅次于經(jīng)肺臟濾過的血量。其次,生理特征上,肝臟具有多種能夠為腫瘤細胞生長提供優(yōu)良環(huán)境的細胞。經(jīng)宿主防御系統(tǒng)攻擊后仍存留的腫瘤細胞最終到達肝臟,穿過肝竇壁,在肝竇周圍間隙內(nèi)落戶,形成小的細胞集落,即所謂的微轉(zhuǎn)移灶。后經(jīng)惡性增殖與微血管化,成為臨床意義上的肝轉(zhuǎn)移癌。如果腫瘤細胞表達出在轉(zhuǎn)移級聯(lián)過程的任何階段都容許其運動的合適表型,腫瘤轉(zhuǎn)移隨即發(fā)生。肝臟因其豐富的血流、高糖而低氧含量狀態(tài),以及狄氏間隙內(nèi)富含營養(yǎng)的濾過液,使其擁有轉(zhuǎn)移癌的最佳生長環(huán)境。加之肝臟與多個臟器毗鄰,接納豐富的淋巴引流,這些特點決定了肝臟是全身許多惡性腫瘤最易侵犯和轉(zhuǎn)移的器官,其中尤以大腸癌多見。大量觀察表明:①腫瘤轉(zhuǎn)移遵循解剖特點,轉(zhuǎn)移灶常發(fā)生在癌細胞遷徙轉(zhuǎn)移過程中最先到達的器官部位;②循環(huán)中的癌細胞可以在各種器官內(nèi)停留,但轉(zhuǎn)移灶卻只能發(fā)生在某一特定的器官。因此,大腸癌肝轉(zhuǎn)移是癌細胞沿門靜脈系統(tǒng)回流,經(jīng)血道轉(zhuǎn)移至肝臟的結(jié)果。

大腸癌肝轉(zhuǎn)移是個復(fù)雜而又多樣的過程,其機制尚未完全闡明,隨著技術(shù)的發(fā)展和研究的深入,人們將會對大腸癌轉(zhuǎn)移的機制不斷有新的認識,從而為大腸癌轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療提供新的方向和思路。

診斷進展

由于肝臟是大腸癌最常見也是最易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官,發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者其預(yù)后往往欠佳。因此,提高大腸癌肝轉(zhuǎn)移的早期診斷率,對提高大腸癌患者的生存率及改善預(yù)后有極其重要的意義,也是目前大腸癌研究的熱點。

1.影像學(xué)診斷方法

1.1B超檢查:術(shù)前B超檢查是目前應(yīng)用最廣泛的診斷之一,最常見的表現(xiàn)為肝內(nèi)低回聲灶或 “牛眼征”。大于 2.0cm的轉(zhuǎn)移灶 B超檢查敏感性可達100%。術(shù)中超聲檢查是診斷大腸癌肝轉(zhuǎn)移的比較有價值的診斷方法之一,對于肝轉(zhuǎn)移癌,不但可以精確地顯示病灶,發(fā)現(xiàn)大于0.3cm的占位,而且能顯示肝內(nèi)解剖結(jié)構(gòu),確定腫瘤與肝內(nèi)血管、膽管的關(guān)系,有利于進一步手術(shù)治療。但不同患者之間,其轉(zhuǎn)移灶超聲表現(xiàn)也不盡相同,轉(zhuǎn)移灶可表現(xiàn)為低回聲(52%)、等回聲(35.7%)和高回聲(12.3%),少數(shù)呈“靶征”(20%)或伴有鈣化(19%)[9]。因此,超聲檢查的準確性還有賴于對臨床病史了解及醫(yī)生的操作經(jīng)驗和診斷水平。

1.2CT檢查:CT是大腸癌肝轉(zhuǎn)移最常用的檢查手段,但其檢查目的除能夠發(fā)現(xiàn)病灶外,還要判斷病灶的性質(zhì)及肝臟累及程度,對手術(shù)可切除性作出判斷。另外,行CT動態(tài)增強三期掃描,可初步了解病灶的血供情況,有助于介入治療方案的制定及評價介入治療的效果。門靜脈期的掃描有利于病灶的檢出,但動脈期掃描更加有利于富血供病灶的檢出?！芭Ｑ壅鳌笔寝D(zhuǎn)移性肝癌的特征性表現(xiàn),增強表現(xiàn)為病灶中心低密度,周圍環(huán)狀強化帶,最外層呈強化不明顯的低密度帶,低于肝實質(zhì)密度。但也可見轉(zhuǎn)移性肝癌的囊性變,增強后CT表現(xiàn)為囊壁厚薄不一,壁內(nèi)緣常不規(guī)則,增強后輕微強化,囊內(nèi)容物密度不均。大腸癌肝轉(zhuǎn)移的DSA表現(xiàn)可分為腫瘤邊緣環(huán)狀染色、較均勻染色和不染色3種,其中以邊緣環(huán)狀染色最常見[10]。

1.3MRI檢查:轉(zhuǎn)移性肝癌在 SET1WI和T2WI上的信號變化多樣,T1WI多為中低信號,T2WI上為中高信號。轉(zhuǎn)移性肝癌的典型表現(xiàn)為 “靶征”或“牛眼征”,即在T2WI上病灶中心可見到更高信號,為壞死或伴有出血。MRSE序列結(jié)合Gd-DTPA動態(tài)增強掃描可進一步提高肝轉(zhuǎn)移癌的檢出敏感性和定性準確性。而肝臟特異性造影劑M n-DPDP和SPIO MRI增強掃描更加有利于肝臟小轉(zhuǎn)移灶的檢出。

1.4PET檢查:PET檢查利用18F-FDG作為示蹤劑來評價活體細胞的代謝及功能狀態(tài)。經(jīng)證實,通常情況下腫瘤細胞的葡萄糖代謝率明顯高于周圍正常肝組織,通過PET成像腫瘤放射性濃聚的特性來檢出腫瘤病灶。18F-FDG探測的敏感性和特異性分別為94%和100%,能檢出其他影像學(xué)方法未能發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移灶。

表1 不同大小病灶與不同檢查方法腫瘤檢出率的關(guān)系[11]

表1可以看出,通過對照組織病理學(xué)檢查,CTAP/CTHA對病灶的檢出敏感性最高(94.0%),接下來依次為IOUS(92.0%)、SPIO-MRI(84.0%)和MDCT(60.0%)[11]。

2.大腸癌肝轉(zhuǎn)移生物標志物檢測

癌癥之所以成為致死率最高的疾病,一定程度上與缺少某種可進行早期診斷的腫瘤標志物有關(guān),臨床上確診腫瘤時往往病情發(fā)展至晚期階段而不能行根治治療。而對能夠早期預(yù)測腫瘤發(fā)生的敏感性和特異性都較高的腫瘤標志物的檢測是臨床所期待的。腫瘤標志物的理想來源是實驗室檢查常用的血清、血漿或尿液標本。這些標本中常包含有各種蛋白質(zhì)成分有助于腫瘤的診斷。近年來,快速發(fā)展的蛋白質(zhì)技術(shù)能夠在患者體液標本中檢出微量蛋白質(zhì),為腫瘤標志物的檢測帶來便利。在大腸癌,腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移同樣與一些蛋白質(zhì)和調(diào)節(jié)因子的共同參與有關(guān),這些分子相互協(xié)同或相互聯(lián)系促進了大腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生,因此可作為腫瘤轉(zhuǎn)移的生物標志物用于大腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和預(yù)后的判斷。

2.1癌胚抗原(CEA):CEA作為免疫球蛋白超家族成員之一的一種癌細胞黏附分子,是大腸癌去分化過程中表達的重要標志和最有價值的腫瘤標志物之一,在大腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中起重要作用,廣泛應(yīng)用在大腸癌肝轉(zhuǎn)移的早期檢測中。原發(fā)性大腸癌分泌CEA,導(dǎo)致細胞間連接松弛、排列紊亂和極性消失,從而促進癌細胞遷移、脫落和侵入循環(huán)管道;同時被CEA識別并黏附成集落的癌細胞到達肝臟定居,之后降解的CEA成為內(nèi)源性免疫抑制劑,抑制機體特異性和非特異性免疫反應(yīng),協(xié)助癌細胞逃避免疫監(jiān)視,為大腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的形成創(chuàng)造有利條件。最近發(fā)現(xiàn)CEA mRNA的檢測對早期發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移具有較高的敏感性(100%),高于CEA蛋白的敏感性(71.4%)。

2.2細胞間黏附分子-1(ICAM-1):在免疫球蛋白超家族中,ICAM-1在宿主免疫監(jiān)督體系下可能起抑制腫瘤演進的作用,ICAM-1的表達與大腸癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān),可以作為估計患者預(yù)后的因子。

2.3 IL-8:IL-8在正常大腸黏膜組織、大腸癌組織和大腸癌肝轉(zhuǎn)移組織中的表達依次升高,且具有顯著性差異,大腸癌組織中IL-8高表達是肝轉(zhuǎn)移的高危因素,檢測大腸癌組織中IL-8的表達可以幫助確定腫瘤的分期及預(yù)測其肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。IL-8在大腸癌的演進及肝轉(zhuǎn)移過程中相當(dāng)于一種自分泌生長因子調(diào)控著細胞的增殖、遷移和腫瘤組織內(nèi)血管生成。

其他與大腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)的腫瘤標志物包括 E-鈣黏素、整合素、選擇素和MM Ps等,有關(guān)這些生物標志物的介紹見第一部分,恕不贅述。某一生物標志物能夠成為腫瘤標志物,就必須對腫瘤預(yù)測具有較高的敏感性和特異性,現(xiàn)今臨床使用的腫瘤標志物都具有一定的假陰性和假陽性率,其預(yù)測價值還有待于進一步評估。相信隨蛋白質(zhì)檢測技術(shù)的發(fā)展及對腫瘤研究的深入,人們能夠找到理想的大腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)標志物。

治療進展

肝轉(zhuǎn)移是晚期大腸癌患者的主要死因,又由于大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者往往處于原發(fā)腫瘤的晚期階段,故臨床治療的效果還與原發(fā)腫瘤的臨床分期,肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量、部位、與肝內(nèi)管道的關(guān)系,肝門淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移,是否存在肝靜脈/門靜脈癌栓,是否存在肝外轉(zhuǎn)移等多種因素有關(guān)。針對不同的病情采取不同的個體化治療方案及多學(xué)科綜合治療可望延長大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存期。

1.外科手術(shù)治療

目前,對孤立性肝轉(zhuǎn)移病例,手術(shù)切除是唯一可能根治的方法,能潛在提高5年生存率。但這一治療方法并不適用于所有患者,對于左右半肝多發(fā)轉(zhuǎn)移、瘤體占據(jù)1/2肝臟體積以上、腫瘤侵及大血管、有明顯肝功能障礙的患者,手術(shù)切除又顯得無能為力。此時就需要進行腫瘤的多學(xué)科綜合治療。最近,國內(nèi)一項隨機對照研究稱[12],無明確肝轉(zhuǎn)移的大腸癌患者術(shù)前予以肝動脈及腫瘤局部供養(yǎng)血管灌注FUDR及奧沙利鉑,能有效降低肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率,并延長大腸癌Ⅲ期病人根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的中位時間,但對生存期的影響有待于進一步評估。Quénet等[13]認為,對肝轉(zhuǎn)移癌不能切除的患者,FOLFIRINOX方案(奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶)具有較高的治療反應(yīng)率(70.6%),在減瘤后有82.4%的病人成功實施了肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù),且26.5%的病人達到R0切除,但此項研究為小樣本非隨機對照研究。

2.全身化療

2.1新輔助化療:新輔助化療是指以提高手術(shù)切除率和根治性,并改善整體治療效果為目的而于手術(shù)前給予的化療。對于肝轉(zhuǎn)移病灶可切除的病人,新輔助化療可提高R0切除的機會,增加術(shù)后殘肝體積,改善術(shù)后肝功能狀況;對于肝轉(zhuǎn)移病灶不可切除的病人,規(guī)范的新輔助化療可使30%左右病人轉(zhuǎn)為可手術(shù)切除,而并不影響術(shù)后5年生存率;另外,新輔助化療可評價腫瘤對化療藥物的敏感性,指導(dǎo)術(shù)后化療,改善病人預(yù)后。化療方案須包含奧沙利鉑和(或)伊立替康和5-FU或卡培他濱。

2.2輔助化療:輔助化療的目的是降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。同新輔助化療一樣,輔助化療的有效性也缺少強有力的前瞻性隨機對照的實驗資料支持。

2.3姑息化療:姑息化療是針對初始和經(jīng)過規(guī)范治療后都無法手術(shù)切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移病人,目的是改善病人的生存質(zhì)量和延長生存期。

3.介入治療

大腸癌肝轉(zhuǎn)移是影響療效及預(yù)后的重要因素,約50%的大腸癌患者最終死于肝轉(zhuǎn)移。自從1976年Goidstein首創(chuàng)用肝動脈栓塞治療肝癌獲得成功后,肝動脈栓塞術(shù)被公認為是不能手術(shù)切除的中、晚期肝癌的重要治療方法。1984年,我院林貴率先開展了這項工作。有研究表明[14]經(jīng)動脈途徑應(yīng)用聚N-異丙基丙烯酰胺磁性阿霉素納米微球 (ADM-PN IPAMFe3O4)聯(lián)合外加磁場治療對兔VX 2肝腫瘤生長有較明顯的抑制作用,初步肯定ADM-PNIPAM-Fe3O 4是一種有效的介入化療栓塞劑,但其臨床應(yīng)用還有待進一步探討。有研究稱介入治療61例消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者的有效率(CR+PR)為86.7%,平均生存期為19.2個月,1年、3年、5年生存率分別為91.8%、32.8%、13.1%[10]。目前國內(nèi)、外對大腸癌肝轉(zhuǎn)移的介入治療有不少報道,也取得一定成績。

基因介入放射學(xué)是在影像監(jiān)控或引導(dǎo)下,在基因水平對單基因疾病進行診斷和治療的技術(shù)。大量用于大腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床前動物模型和早期臨床試驗的新型分子療法給臨床治療帶來新希望。由于具有親瘤內(nèi)選擇性復(fù)制能力并能夠通過溶瘤作用和繼發(fā)腫瘤感染來殺滅周圍癌細胞,溶瘤病毒已成為實體癌治療中備受關(guān)注的新治療工具[15]。

臨床上根據(jù)腫瘤的血供情況,腫塊的大小、數(shù)量,有無動靜脈瘺,有無門靜脈、下腔靜脈癌栓等制定治療方案,主要有經(jīng)皮肝動脈栓塞化療(TACE)、門靜脈栓塞術(shù)(PVE)、經(jīng)皮無水酒精瘤內(nèi)注射(PEI)、經(jīng)皮射頻消融術(shù)(PRFA)、冷凍消融術(shù)(cryosurgery ablation)、激光消融術(shù)(laser ablation)、植入放療(im plantation radiotherapy)、靶向藥物治療(targeted therapy)等。未來,隨著基因治療藥物、更多強有效的分子靶向藥物的問世,腫瘤的介入治療必然會成為最有發(fā)展前景的治療方法之一。

前景展望

近年來,人們對大腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究熱點主要集中在基礎(chǔ)實驗研究領(lǐng)域,包括分子及蛋白質(zhì)水平和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路變化的研究,大腸原發(fā)癌及肝轉(zhuǎn)移灶內(nèi)基因測定及致癌基因的檢測、腫瘤生物標志物的測定、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的確定等。但基礎(chǔ)研究最終必將服務(wù)臨床,為臨床提供新的診斷和治療方法,分子影像診斷及微創(chuàng)靶向治療技術(shù)將成為未來腫瘤的主要診治手段,同時也為臨床更加客觀地判斷疾病預(yù)后提供可靠的評估標準。