甘遂藥材有毒成分、有效成分及其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)研究現(xiàn)狀△

程顯隆，劉軍玲，肖新月*，馬雙成

（1.中國(guó)藥品生物制品檢定所，北京 100050；2.安徽省食品藥品檢驗(yàn)所，安徽 合肥 230051）

甘遂藥材有毒成分、有效成分及其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)研究現(xiàn)狀△

程顯隆1，劉軍玲2，肖新月1*，馬雙成1

（1.中國(guó)藥品生物制品檢定所，北京 100050；2.安徽省食品藥品檢驗(yàn)所，安徽 合肥 230051）

綜述了甘遂的化學(xué)成分、生物活性、分析方法及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法的研究進(jìn)展，為更深入研究開(kāi)發(fā)甘遂及建立安全有效質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供理論依據(jù)。

甘遂；化學(xué)成分；生物活性；分析方法；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

甘遂始載于 《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為下品。現(xiàn)行《中國(guó)藥典》收載的甘遂為大戟科（Euphobiaceae）大戟屬（Euphorbia）植物甘遂 Euphorbia kansui T.N.Liou ex T.P.Wang的干燥塊根。性寒，味苦；有毒。具有瀉水逐飲的功能。用于水腫脹滿，胸腹積水，痰飲積聚，氣逆咳喘，二便不利［1］。通常認(rèn)為其毒性較強(qiáng)，臨床使用劑量十分有限，過(guò)量則引起腹痛、腹瀉，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)劇烈嘔吐、血壓下降、脫水和呼吸衰竭等癥狀。炮制后可降低其毒性，緩和峻瀉作用［2］?，F(xiàn)代研究表明，甘遂化學(xué)成分具有抗癌抗腫瘤活性、抗生育、抗病毒、抗胰腺炎等作用，可影響免疫系統(tǒng)的特異性［3］。由于 《中國(guó)藥典》（2005年版）甘遂項(xiàng)下只收載了性狀、顯微鑒別、薄層鑒別、水分、灰分、浸出物項(xiàng)，無(wú)法有效控制其質(zhì)量，為此我們開(kāi)展了甘遂的有毒成分、有效成分及其檢測(cè)方法和甘遂藥用安全性、有效性的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)研究。本文就甘遂的化學(xué)成分及其生物活性的研究進(jìn)展、質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)情況進(jìn)行綜述。

1 甘遂化學(xué)成分研究

甘遂主要含有巨大戟二萜醇型（Ingenane）、假白欖酮型（Jatrophane）二萜類化合物，大戟醇型（Euphane）、甘遂醇型（Triucallane）三萜類化合物及其他成分［3］。

1.1 二萜類成分

1.1.1 巨大戟烷型二萜類化合物 巨大戟烷型二萜醇型化合物（化合物1～28）多為13-Oxyingenol（13-氧化巨大戟萜醇）和20-Deoxyingenol（20-去氧巨大戟萜醇）的衍生物，屬于多氧二萜化合物，其基本母核是由5/7/7/3 4個(gè)環(huán)稠合而成，C-8和 C-10間通過(guò)酮基橋而連接［4］，C-1，2的雙鍵存在于B環(huán)，C-4為β-羥基，A/B環(huán)為反式駢環(huán)一個(gè)環(huán)丙烷構(gòu)成D環(huán)?；衔?～28的結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

圖1 化合物1～28的結(jié)構(gòu)圖

1.1.2 假白欖酮型二萜類化合物 假白欖酮型二萜類化合物（化合物29～37）也是甘遂中的二萜類成分之一，多為一個(gè)5元環(huán)與一個(gè)12元環(huán)駢合在一起而形成，同時(shí)某些位置的羥基形成醚或酯橋?；衔?9～37的結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2。

圖2 化合物29～37的結(jié)構(gòu)圖

甘遂中的二萜類成分匯總見(jiàn)表1。

1.2 三萜類化學(xué)成分

三萜類化合物（38～44）均為四環(huán)三萜類化合物，分為兩種類型，Euphane型化合物和Ttirucallane型化合物。二者區(qū)別在于21位甲基取向?yàn)棣恋臑镋uphane型，21位甲基取向?yàn)棣碌臑門irucallane型。通常在17位的長(zhǎng)側(cè)鏈上有雙鍵，羰基出現(xiàn)在7位時(shí)，在8，9位出現(xiàn)雙鍵?；衔?9～44的結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖3。

圖3 化合物39～44的結(jié)構(gòu)圖

表1 甘遂中的二萜類成分

甘遂中三萜類成分見(jiàn)表2。

表2 甘遂中的三萜類成分

1.3 其他類成分

王立巖等［11］還從甘遂分離得到了 Stigmast-5-ene-3β，7β-diol和 Stigmast-5-ene-3β，7α-diol，異東莨菪素（Isoscopoletin），β-谷甾醇（β-sitosterol）。此外甘遂中還含有棕櫚酸（Palmitic acid）、檸檬酸（Critic acid）、草酸（Oxalic acid）、鞣質(zhì)、樹(shù)脂等［3］。

2 甘遂化學(xué)成分的生物活性研究

2.1 三萜類成分的生物活性

從甘遂引產(chǎn)有效成分的研究中，發(fā)現(xiàn)從甘遂中分離得到的大戟腦（mp116～117℃ ）均有興奮子宮的作用［26］。

甘遂中的三萜成分具有阻止細(xì)胞分裂的功能［27］，其中7位有酮羰基的化合物表現(xiàn)出了一定的細(xì)胞分裂抑制活性和很強(qiáng)的NO抑制活性，如Kansenone；而7位無(wú)酮羰基的化合物沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞分裂抑制活性，如大戟二烯醇。但是Epi-Kansenone在30μg·mL－1時(shí)表現(xiàn)明顯的細(xì)胞毒性，而Kansenonol則沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性，推測(cè)可能是由于該化合物側(cè)鏈上25位羥基的存在造成毒性降低［11］。

Yasukawa K等［24］從甘遂中分離出13種三萜類成分，這些成分均具有抗腫瘤的活性，其中以大戟二烯醇的活性最強(qiáng)。

大戟二烯醇對(duì)血壓有調(diào)節(jié)作用。其對(duì)麻醉后血壓正常的狗及小鼠具有降血壓的作用；對(duì)使用過(guò)阿托品、安替斯丁、β-阻斷劑等降壓藥物的狗及頸動(dòng)脈竇切除的動(dòng)物未產(chǎn)生降壓作用，對(duì)脊柱切斷、內(nèi)臟去除、神經(jīng)中樞阻斷的狗的降血壓作用增強(qiáng)。小鼠靜脈注射大戟二烯醇的半數(shù)致死量為1 500mg·kg－1，小鼠口服大戟二烯醇的半數(shù)致死量為 2g·kg－1［28］。

2.2 二萜類成分的生物活性

2.2.1 抑制細(xì)胞分裂的活性 王立巖等［5］利用蛙卵動(dòng)物極細(xì)胞分裂抑制活性實(shí)驗(yàn)，對(duì)從甘遂中分離得到的12種二萜醇類化合物進(jìn)行了測(cè)試，認(rèn)為其中9個(gè)巨大戟二萜醇型化合物和1個(gè)假白欖酮型化合物Kansuinin B具有抑制細(xì)胞分裂活性。

2.2.2 抗驅(qū)線蟲活性 甘遂中的3個(gè)巨大戟二萜醇型化 合 物，20-O-acetyl-3-O-（2′E，4′Z-decadienoyl）ingenol、20-O-acetyl-5-O-（2′E，4′Z-decadienoyl）ingenol、3-O-（2′E，4′Z-decadienoyl）ingenol具有抗驅(qū)線蟲活性［6］。

2.2.3 抗病毒活性 甘遂中的二萜醇類化合物，如KansuiphorinA、KansuiphorinB［29］，甘遂大戟萜酯 A，13-十一酰基-3-（2，4-二甲基丁酰基）巨大戟萜酯，3-（癸-2，4-二烯?；┚薮箨契ゼ案仕燧契［30］具有抗病毒的活性，且這種活性與C-3和C-20位有無(wú)?；鶊F(tuán)的存在有關(guān)。這些成分的體內(nèi)抗病毒活性可能是通過(guò)刺激淋巴細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)殺傷病毒感染細(xì)胞能力來(lái)實(shí)現(xiàn)［31］。另外，發(fā)現(xiàn)甘遂醇提物中的巨大戟二萜醇型二萜酯類化合物有很強(qiáng)的抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）增殖作用［32］。

2.2.4 抗癌和抗腫瘤活性 從甘遂中分離得到的兩個(gè)巨大戟二萜醇型二萜酯［20］，甘遂大戟萜酯A及甘遂大戟萜酯 B，對(duì)白血?。℉L-60TB）、肺癌（H-322）、結(jié)腸癌（SW-620）、黑色素瘤（SK-MEL-5）和腎臟癌細(xì)胞（A-498）等某些人體癌細(xì)胞有選擇性細(xì)胞毒作用。二萜醇類化合物的酯?；〈怯绊懫淇拱┗钚詮?qiáng)度的主要官能團(tuán)［33］。Yu FR［34］研究了從甘遂中提取得到的甲酯及其衍生物對(duì)于人胃癌細(xì)胞株（SGC-7901）的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期的作用；其中6種甲酯及衍生物能夠?qū)е掳┘?xì)胞生長(zhǎng)抑制和凋亡。

2.2.5 對(duì)免疫系統(tǒng)作用 從甘遂中得到的3-O-2，3-二甲基丁?；?3-O-癸?；薮箨拼紝?duì)免疫性疾病具有潛在的治療作用，是通過(guò)抑制IgE引導(dǎo)的肥大細(xì)胞的活化作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的［35］。甘遂水煎劑醇沉物能使小鼠胸腺減輕和脾臟加重，能明顯抑制小鼠抗羊紅細(xì)胞（SRBC）抗體產(chǎn)生，提示甘遂對(duì)免疫系統(tǒng)有明顯的抑制作用［36］。甘遂的熱水提取物能提高免疫復(fù)合物（GAG）與巨噬細(xì)胞的結(jié)合能力。從甘遂中分離得到的 3-O-（2′E，4′Z-癸二烯?；┚薮箨拼技?-O-（2，3-二甲基丁酰基）-13-O-十二烷?；薮箨拼寄芴岣呙庖邚?fù)合物GAG（葡萄糖氧化酶-抗葡萄糖氧化酶復(fù)合物）與巨噬細(xì)胞的結(jié)合能力，且表現(xiàn)出量效關(guān)系［37-38］。

2.2.6 抗生育作用 王秋靜等［36］對(duì)復(fù)方甘遂制劑宮內(nèi)給藥終止動(dòng)物中期妊娠及毒性進(jìn)行了研究，認(rèn)為甘遂藥材和復(fù)方皆對(duì)小鼠有終止中期妊娠作用。

從甘遂中提取得的巨大戟二萜醇對(duì)非洲蟾蜍胞胚期的細(xì)胞分裂有明顯的抑制作用，同時(shí)也能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性。修彥鳳等［38］認(rèn)為甘遂終止妊娠的首要機(jī)制不是增加子宮收縮，而可能是對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的選擇性損害。

2.3 甘遂的急性長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)

韓向陽(yáng)［39］研究發(fā)現(xiàn)，家兔連續(xù)給藥7d（10mg·kg－1），第8天處死病檢，心肝腎有一定的中毒性組織學(xué)改變。王秋靜等［36］認(rèn)為甘遂的急性長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)，雖然對(duì)心、腎顯示出一定的病理變化，但均為變性改變，屬于可逆性病理變化。

3 甘遂化學(xué)成分的分析方法研究

任樹(shù)林等［40］研究甘遂在炮制前后化學(xué)成分的整體變化，以揭示炮制減毒、增效的物質(zhì)基礎(chǔ)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘遂經(jīng)過(guò)炮制后水煎液和醇提取液中，有的成分含量顯著下降甚至消失，有成分的含量顯著上升，還有新成分出現(xiàn)。作者認(rèn)為甘遂炮制增效、減毒的物質(zhì)基礎(chǔ)可能是有毒成分的消失或含量減少，這些消失或含量減少的成分轉(zhuǎn)變成了新成分或者在水中溶解度小而在醇中溶解度大的成分。

束曉云等［41］建立了甘遂飲片及其炮制品的指紋圖譜。采用HPLC法，以胡薄荷酮作為內(nèi)標(biāo)參照品，乙腈-水為流動(dòng)相梯度洗脫，結(jié)果甘遂飲片及其醋制品共有17個(gè)共有峰。炮制品與生品比較，有2種成分含量增加約40%左右，1種成分含量減少達(dá)70%；17個(gè)共有峰的相似度均在0.95以上。

修彥鳳等［42］比較甘遂炮制前后成分的變化，以3-O-（2，3二甲基丁酸基）-13-O十一烷酸基巨大戟二萜醇為對(duì)照，建立生、制甘遂的HPLC-ELSD特征指紋譜并進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在選定的色譜條件下，生、制甘遂的特征色譜峰分別為31、19個(gè)；甘遂炮制后大部分成分含量下降；不同成分間的含量比例有變化，成分的種類沒(méi)有變化。

張麗等［43］建立了以甘遂的毒效成分之一3-O-（2′E，4′Z-癸二烯酸基）-2-O-乙酰基巨大戟二萜醇為指標(biāo)的HPLC測(cè)定法，用于考察醋甘遂飲片的最佳炮制上藝。

本課題組［44］對(duì)甘遂中含有的2個(gè)有效成分大戟二烯醇及其同分異構(gòu)體表大戟二烯醇含量測(cè)定方法進(jìn)行了研究，建立了HPLC法，同時(shí)測(cè)定兩成分的含量。

4 安全性和質(zhì)量相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)情況［1］

《中國(guó)藥典》1963年版一部收載的甘遂為大戟科（Euphobiaceae）植物甘遂Euphorbia sp.的干燥根。均系野生，主產(chǎn)于陜西、山西、河南等地。藥材檢測(cè)項(xiàng)只有性狀項(xiàng)；并規(guī)定 “以肥大飽滿、表面潔白或黃色、細(xì)膩、斷面粉性足、無(wú)纖維為佳。”

《中國(guó)藥典》1977年版一部，收載的甘遂來(lái)源改為大戟科植物甘遂Euphorbia Kansui T.N.Lion ex T.P.wang.的干燥塊根。將性狀項(xiàng)下修訂為 “以肥大、色白、粉性足者為佳”，并增訂了粉末顯微鑒別項(xiàng)。《中國(guó)藥典》1985年版、1990年版、1995年版、2000年版未作修訂?！吨袊?guó)藥典》2005年版增訂了以甘遂對(duì)照藥材為對(duì)照的薄層色譜鑒別項(xiàng)，增訂了水分、總灰分、酸不溶性灰分檢查項(xiàng)和浸出物測(cè)定項(xiàng)。

國(guó)務(wù)院1988年12月27日發(fā)布的 《醫(yī)療用毒性藥品管理方法》中規(guī)定，毒性中藥管理品種常用劑量：生甘遂0.5～1g?，F(xiàn)行 《中國(guó)藥典》甘遂標(biāo)準(zhǔn)【用法用量】項(xiàng)下規(guī)定 “0.5～1.5g，炮制后多入丸散用”。

5 討論

總之，目前對(duì)甘遂的化學(xué)成分研究報(bào)道較多。研究表明甘遂的化學(xué)成分主要是二萜類和三萜類化合物。目前活性研究主要是針對(duì)單體化學(xué)成分進(jìn)行的。其中，二萜類化合物有較強(qiáng)的刺激作用，也有抗腫瘤作用；提示其毒性成分與有效成分之間有一定的內(nèi)在聯(lián)系。三萜類成分也是有效成分，但未見(jiàn)毒性方面的報(bào)道。另外，現(xiàn)代毒理學(xué)研究結(jié)果表明，甘遂的毒性是可逆的。提示我們?cè)诙拘运幉难芯恐校纫^承，也要以科學(xué)、辨證的態(tài)度進(jìn)行驗(yàn)證，不盲從古人的說(shuō)法。開(kāi)展甘遂毒性及有效成分研究，制定相關(guān)安全與有效性標(biāo)準(zhǔn)，極為重要。

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國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2006BAI14B01）——常見(jiàn)與重要藥品安全標(biāo)準(zhǔn)研究

*肖新月，Tel：（010）67095432，E-mail：xiaoxy＠nicpbp.org.cn

2010-01-14）