上海眼科“假藥”悖論

凌 馨

醫(yī)生們是選擇遵守法律,放棄那些行之有效的方法而讓患者無助,還是冒著違法的風(fēng)險(xiǎn)來繼續(xù)“標(biāo)示外使用”,已然取舍兩難

9月23日,患者張軍(化名)離開上海市第一人民醫(yī)院(下稱市一院)眼科病房,出院返回老家。他和一批留守的病友終于接受了醫(yī)院擬定的協(xié)議,決定出院等待最終處理結(jié)果,并繼續(xù)接受藥物治療。

此前一天,22日21時(shí)許,上海市食品藥品監(jiān)督管理局(下稱上海藥監(jiān)局)發(fā)布消息,將上海市一院61名患者集體感染“眼內(nèi)炎”事件定性為“假藥事件”。

上海藥監(jiān)局稱,事件發(fā)生后,該局對涉嫌販賣、使用“假藥”的瑞安診所和上海市一院進(jìn)行了立案調(diào)查?！敖?jīng)羅氏公司總部和上海藥品鑒定機(jī)構(gòu)分別對查獲的四瓶藥品的包裝材料、說明書和產(chǎn)品品質(zhì)進(jìn)行鑒定,確定在市一院造成本次事件的、標(biāo)示為羅氏公司生產(chǎn)的、批號(hào)為B6001B01的阿伐斯汀(Avastin)藥品為假藥?！?/p>

正是這個(gè)消息,促使原本堅(jiān)決不同意出院的患者們,放棄了與醫(yī)院之間的對抗。此前,由于左眼視力尚未恢復(fù)到足以正常工作的0.4,張軍一直不愿出院。

9月6日和8日,共有兩批116名病人在上海市一院眼科接受了眼內(nèi)注射Avastin治療,隨后幾十小時(shí),部分患者發(fā)生不良反應(yīng)。其中有61位患者出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等局部反應(yīng)癥狀。

此后,數(shù)十名出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者返回醫(yī)院,一方面接受治療,另一方面要“討說法”,相關(guān)部門介入調(diào)查。

患者“自行購買”針劑

這次罹患眼內(nèi)炎,對張軍來說可謂飛來橫禍。

現(xiàn)已40多歲的張軍,半年多前查出左眼黃斑變性,原本0.5的視力降至0.1。在網(wǎng)上看到有人推薦Avastin治療眼疾后,張軍前往北京一家醫(yī)院,于4月接受了第一次注射。其后出于種種考慮,轉(zhuǎn)往上海市一院接受治療,分別于7月14日、8月11日接受了第二、第三次注射。經(jīng)過前幾次注射,張軍的病情漸漸好轉(zhuǎn),視力逐步提高,最后一次注射前,他的左眼視力已近0.4。

為張軍治療的,是上海市一院主持眼科工作的副主任孫曉東。

在接受注射前,張軍拿到了一份《Avastin玻璃體腔內(nèi)注射需知》(下稱《需知》,當(dāng)為“須知”——編者注)。《需知》介紹,Avastin為醫(yī)師推薦用藥,以往主要用于惡性腫瘤抗新生血管治療,現(xiàn)國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)其對于眼部新生血管性疾病有治療作用。但這種針劑“我國以及我院藥房尚未引進(jìn)”,所以每次注射前由一名患者自行買藥,由當(dāng)次注射病人共同平攤藥費(fèi)(注:玻璃體內(nèi)注射Avastin所需劑量較小,按照標(biāo)準(zhǔn)劑量分配,一支100mg/瓶的藥劑,可供80位病人使用,兩倍劑量注射亦可供40人使用),并特別強(qiáng)調(diào)“藥物并非醫(yī)院提供”。

《需知》的背面,則印著一份《玻璃體腔內(nèi)Avastin注射流程表》。這份同樣以上海市一院眼科名義印刷的文件,要求患者在簽署術(shù)前知情同意書后(注:玻璃體腔內(nèi)注射并非一般治療,而是手術(shù)),前往眼科門診119室,向“賣藥病人”支付藥費(fèi),以此換取“注射牌”。注射牌號(hào)碼與患者此前向醫(yī)生領(lǐng)取的預(yù)約號(hào)碼一致,“一定要憑預(yù)約號(hào)碼才能交費(fèi)”,張軍對此印象深刻。

由于是“患者自行購買”,所有在上海市一院眼科接受注射的人,都沒能獲得Avastin的收費(fèi)單據(jù)?！笆斟X的人有一張表,誰交了錢就畫一個(gè)勾?！敝两駴]有人知道,提前為大家支付藥費(fèi)的“患者”究竟是誰。接受采訪的患者們,也從未看到過完整包裝的Avastin針劑。

但對于張軍來說,這種非同一般的買藥方式已經(jīng)不陌生——在北京的那家醫(yī)院,他接受注射前,買藥、拿藥、“知情同意”的步驟,與上海市一院如出一轍。《財(cái)經(jīng)》記者調(diào)查的其他患者,也有在上海其他醫(yī)院做過同類注射治療的,均遭遇類似的“自行購買藥品”待遇,患者也都不能正常拿到發(fā)票等證據(jù)。

召回復(fù)查的同時(shí)繼續(xù)注射

張軍準(zhǔn)備在9月8日接受最后一次手術(shù)后,第二天返回老家。意外就在這一天發(fā)生了。

8日下午接受注射后,張軍在上海休息。當(dāng)天傍晚,他的眼睛出現(xiàn)了充血、疼痛等癥狀。因?yàn)榇蜻^針后眼睛本來就會(huì)有點(diǎn)疼,他當(dāng)時(shí)并未在意。到22時(shí),張軍接到了醫(yī)院的電話,要求他返院復(fù)查。

接受檢查后,毫無準(zhǔn)備的張軍在醫(yī)生要求下迅速辦理了住院手續(xù)。入院后才發(fā)現(xiàn),與他癥狀類似的病人已經(jīng)聚集于此。由于床位不足,張軍等人不得不先在眼科地下室“湊合”了一下,一些人第二天才搬進(jìn)了病房。此時(shí),整個(gè)眼科已經(jīng)不再接收新的病人,關(guān)閉了所有手術(shù)室,并對病區(qū)進(jìn)行全面消毒。

由于病情嚴(yán)重,張軍于11日接受了玻璃體手術(shù)。此時(shí),他的視力已降回0.2以下。他通過網(wǎng)絡(luò)了解到,“眼內(nèi)炎”極難治愈,嚴(yán)重的可能致盲。接受醫(yī)生建議“再打一針鞏固一下”的張軍后悔不迭。

《財(cái)經(jīng)》記者目前了解到的最早一位報(bào)告不良反應(yīng)患者,系7日12時(shí)接受首次復(fù)查。上海市一院眼科副主任醫(yī)師俞素琴檢查后發(fā)現(xiàn),“反應(yīng)很嚴(yán)重”,立即安排其接受靜脈滴注治療。

但當(dāng)時(shí)無論是醫(yī)生還是患者本人,都沒有意識(shí)到事情的嚴(yán)重性,只是將其當(dāng)成了偶發(fā)性的不良反應(yīng)。吊水兩天后,這位患者在另一家醫(yī)院復(fù)查,被告知“眼球非常渾濁,看不到眼底”,建議他重返市一院住院治療。9日8時(shí)許,他致電上海市一院眼科服務(wù)臺(tái),才得知出現(xiàn)了大規(guī)模的不良反應(yīng)。

醫(yī)院在召回前一批患者復(fù)查的同時(shí),仍然繼續(xù)為其他患者施行手術(shù),讓部分患者耿耿于懷——返院“復(fù)查”的患者,直到8日13時(shí)15分,還見到大批要接受這一手術(shù)的患者在排隊(duì)交費(fèi)。

“假藥”事件被定性的一周之前,市一院開始勸導(dǎo)患者出院。主要理由是,患者病情已經(jīng)穩(wěn)定,癥狀明顯緩解,可以出院慢慢治療。

所有出院患者或家屬都曾受到院方的單獨(dú)約談。市一院承諾,以后只要這些患者病情未痊愈,或是出現(xiàn)后遺癥等其他狀況,返院治療將給予“綠色通道”待遇,并免治療費(fèi)。此外,醫(yī)院還將對患者給予一定金額的“一次性補(bǔ)助”。同時(shí)患者保留訴訟的權(quán)利。

《財(cái)經(jīng)》記者不完全統(tǒng)計(jì)得知,市一院向每位患者提供的“補(bǔ)助”,根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度、恢復(fù)情況等,范圍在1000元至數(shù)萬元不等。

在22日晚上之前,這份事先約定不能向“第三方”透露的協(xié)議很難獲得患者們的認(rèn)同。主要原因有三:協(xié)議中未能明確此事的性質(zhì),沒有交代造成不良反應(yīng)的原因;醫(yī)院給予所謂的“一次性補(bǔ)助”,并非醫(yī)療事故中的“賠償”,沒有明確責(zé)任方;協(xié)議稱由政府部門認(rèn)定后對患者予以賠償,究竟何時(shí)、怎樣賠償未見交代。

但在“假藥”定性出臺(tái)后,無論是視力有所恢復(fù)的張軍,還是目前仍然什么也看不見的病友,都開始接受“主要責(zé)任不在醫(yī)院”的說法。盡管對“假藥”如何流入醫(yī)院、販賣“假藥”的是誰、賠償究竟由誰承擔(dān)等一系列問題仍有不少疑慮,他們也不得不選擇回家等待通知。到了23日,還在住院的患者下降至個(gè)位數(shù)。

“真藥以假藥論處”?

《財(cái)經(jīng)》記者從一位接近此事的衛(wèi)生部門人士處獲悉,本次事件中的“假藥”,實(shí)際為“按假藥論處”,并不是冒充或所含成分不合規(guī)定的“假藥”。這位消息人士證實(shí),真正導(dǎo)致116名接受注射的患者中有61名出現(xiàn)異常反應(yīng)的原因,是針劑在運(yùn)輸過程中保存不當(dāng),導(dǎo)致藥物變質(zhì)。

記者向上海藥監(jiān)局相關(guān)人士查詢,對方稱“此案已移交司法部門”。上海市公安部門的工作人員則稱對此事不知情。

可以查證的是,Avastin對貯藏要求極高,需在2℃-8℃溫度下保存,不可冷凍,不可搖晃,開封后保存時(shí)間不宜超過24小時(shí)。羅氏在“使用、處理與處置的特別說明”一項(xiàng)中還強(qiáng)調(diào):因?yàn)楫a(chǎn)品不含有防腐劑,小瓶中所有剩余的藥品都要丟棄掉。作為注射用藥,在給藥前還應(yīng)該檢查有無顆粒和變色。

《財(cái)經(jīng)》記者還獲悉,上海市一院眼科使用的Avastin,一直都委托上海瑞安腫瘤中心一位港籍醫(yī)師代購,本次亦然?！缎l(wèi)生部辦公廳關(guān)于停止使用阿伐斯汀(Avastin)注射劑的通知》(衛(wèi)發(fā)明電〔2010〕78號(hào))(下稱《通知》)中,也確認(rèn)B6001B01系A(chǔ)vastin在香港銷售的批號(hào)。

北京政法大學(xué)教授、衛(wèi)生法學(xué)家卓小勤認(rèn)為,Avastin療效中不含眼疾,是上海市一院此次事件中使用的藥品被認(rèn)定為“假藥”的主要原因。

《藥品注冊管理辦法》第十二條規(guī)定:對已上市的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊需按照新藥申請的程序申報(bào)。卓小勤判斷,Avastin“是經(jīng)國家藥監(jiān)局注冊的用于治療癌癥的新藥,眼科醫(yī)師將抗癌藥品用于治療眼科疾病、將靜脈給藥改為眼內(nèi)注射,依法應(yīng)當(dāng)按照新藥報(bào)國家藥監(jiān)局審批注冊”,涉案藥品顯然未履行這一手續(xù)。

《藥品管理法》第四十八條中,適用“按假藥論處”的情況之一便是,所標(biāo)明的適應(yīng)癥或者功能主治超出規(guī)定范圍。

對于上海市一院眼科堅(jiān)稱Avastin系“患者自行購買”,卓小勤說:“第一,醫(yī)院一般不使用病人拿來的藥,因?yàn)樗L(fēng)險(xiǎn)非常大,如果藥品來源不明出了問題,醫(yī)院要負(fù)責(zé),所以這本身就是一個(gè)很不正常的行為。第二,按法律規(guī)定,醫(yī)院只能用國家批準(zhǔn)的藥品,即便有特殊情況病人自己拿藥來,也應(yīng)該查驗(yàn)藥品是否有國家法律規(guī)定的批號(hào),醫(yī)院顯然沒有這么做?！彼J(rèn)為,相關(guān)責(zé)任人有“故意違法”之嫌。

更廣泛的“標(biāo)示外使用”

但9月14日,中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科分會(huì)主任委員黎曉新教授稱,Avastin治療眼疾,在各國都處于大范圍的臨床研究狀態(tài),“在中國,這種臨床對于患者的治療和研究,也是經(jīng)過相關(guān)部門批準(zhǔn)的。”

然而,上海市一院使用“患者自行購買”Avastin施行手術(shù)的做法,并不能用“臨床試驗(yàn)”來解釋——正規(guī)的藥品臨床試驗(yàn),除了征得受試者同意外,還要安排一定比例的對照組進(jìn)行比對,而且應(yīng)該是免費(fèi)的。既然市一院向患者“代收”了藥費(fèi),說明它并沒有經(jīng)過臨床試驗(yàn)審批。

進(jìn)一步查證可以發(fā)現(xiàn),并非臨床試驗(yàn)而以Avastin治療黃斑病的,絕不止上海市一院一家——前述張軍等患者,在其他醫(yī)院接受手術(shù)時(shí)“買藥”程序類似,亦可佐證這一點(diǎn)。

上海市一院暴發(fā)大規(guī)模不良反應(yīng)后一周,四川、湖北等省級(jí)行政單位衛(wèi)生部門,于9月15日轉(zhuǎn)發(fā)《通知》,主要內(nèi)容包括:所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)立即停用羅氏制藥公司在香港銷售的批號(hào)為B6001B01的Avastin;組織對Avastin的分類清查,進(jìn)行登記封存,并于次日上報(bào)省級(jí)衛(wèi)生部門;做好藥品不良反應(yīng)監(jiān)測,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)病例,全力救治,及時(shí)上報(bào);加強(qiáng)監(jiān)管,規(guī)范藥品適應(yīng)癥和給藥途徑管理。

又過了一周,9月22日上午,北京市藥監(jiān)局宣武分局接到《北京市藥品稽查辦公室關(guān)于查處假藥阿伐斯汀(Avastin)注射劑的函》,成立檢查小組負(fù)責(zé)專項(xiàng)檢查。當(dāng)晚,上海藥監(jiān)局也表態(tài),“政府有關(guān)部門將對本市范圍內(nèi)違法經(jīng)營、使用該藥品的單位和責(zé)任人依法嚴(yán)肅查處?！?/p>

監(jiān)管層的一系列嚴(yán)厲舉措,引起醫(yī)學(xué)界強(qiáng)烈反應(yīng)。一位來自山東的周姓眼科醫(yī)生表示,倘若“標(biāo)示外使用”被認(rèn)定為“假藥”,臨床中多年來廣泛“標(biāo)示外使用”的許多方法,都將面臨一種極為尷尬的境地。

周醫(yī)生介紹,在這些“標(biāo)示外使用”的療法中,許多方法已經(jīng)在業(yè)界形成一種約定俗成的慣例?！氨热缈鼓[瘤化療藥物絲裂霉素、氟尿嘧啶(5-Fu)在一類很難治的青光眼手術(shù)中的使用,至今還沒有更好的替代方式?！?/p>

Avastin的情況正是如此。該藥最早由美國聯(lián)邦藥物管理局(FDA)許可,用于治療大腸癌。2005年經(jīng)醫(yī)學(xué)家臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),由于其作用對象為抗血管內(nèi)皮增生因子(VEGF),可中和黃斑部不正常的高濃度VEGF,從而抑制黃斑病惡化。艾格眼科醫(yī)院院長劉保松稱,目前國內(nèi)通過此藥治療眼底病的至少也有10萬例次以上,正是因?yàn)榀熜э@著才很快推廣。

為什么不讓它“合法”?

Avastin相對廉價(jià),也是其迅速推廣的原因之一。《財(cái)經(jīng)》記者不完全統(tǒng)計(jì),根據(jù)同批次注射的人員多少,每位患者每次在上海市一院注射的藥物費(fèi)用,約在120元至180元之間,加上手術(shù)、檢查等各類經(jīng)費(fèi),每次治療金額不足千元,不少人三針即愈。若用光動(dòng)療法,該院報(bào)價(jià)高達(dá)16500元,且治療效果很難說好于Avastin。

同為羅氏出品的另一種黃斑病專用的眼科藥物L(fēng)ucentis,價(jià)格也相對較高。在臺(tái)灣地區(qū),注射一次Lucentis的藥價(jià)是2000美元(約合63820元臺(tái)幣),而注射一次Avastin的花費(fèi),僅在6000元至8000元臺(tái)幣之間,為Lucentis的十分之一。

羅氏為研制眼科藥用Lucentis,曾花費(fèi)六年時(shí)間,終于在2006年獲批上市。此后的2007年10月,羅氏全資子公司基因泰克就發(fā)布聲明稱:到當(dāng)年11月30日止,公司將不再允許經(jīng)銷商向綜合藥房直接出售Avastin。因?yàn)榛蛱┛税l(fā)現(xiàn),很多藥房將Avastin簡單分包裝后,出售給眼科使用。

基因泰克特別指出藥物分裝風(fēng)險(xiǎn),并強(qiáng)調(diào)Avastin沒有經(jīng)過正式的眼科臨床試驗(yàn)。公司發(fā)言人稱,“在我們看來,花另外六年再重新做Avastin的(眼科)研究,對急需治療的病人是沒有益處的?！?/p>

羅氏的決定對眼科醫(yī)生們來說無疑是個(gè)壞消息。因?yàn)锳vastin在多種眼底病中,有“近乎神奇的療效”,且副作用較小。雖然羅氏沒有進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn),但《需知》中寫道:玻璃體內(nèi)注射該藥,目前報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率為0.01%至0.1%不等。而使用Lucentis,眼內(nèi)炎的發(fā)生率還在1.1%。

新增適應(yīng)癥困境

然而,無論Avastin在治療眼疾方面有多少優(yōu)點(diǎn),國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)網(wǎng)站“丁香園”的創(chuàng)始人、醫(yī)學(xué)博士李天天指出,在國內(nèi),未經(jīng)藥廠臨床試驗(yàn)而大規(guī)模用于治療,就屬違法行為。能夠申請臨床試驗(yàn)擴(kuò)大適應(yīng)癥資格的,只有獲準(zhǔn)合法生產(chǎn)此藥的制造商。這也正是眾多“標(biāo)示外用藥”長年處于模糊地帶的主要原因。

前述周姓眼科醫(yī)生指出,如果取消“標(biāo)示外使用”,醫(yī)生目前的臨床實(shí)踐將受到巨大的沖擊?！霸谶@種情況下,今后醫(yī)生們是選擇遵守法律,放棄這些行之有效的方法而讓患者無助,還是冒著違法的風(fēng)險(xiǎn)來繼續(xù)‘標(biāo)示外使用,已然成為一種取舍兩難的糾結(jié)?！?/p>

周醫(yī)生認(rèn)為:“標(biāo)示外使用”本身并非錯(cuò)誤,也絕對不應(yīng)該一禁了之,而是應(yīng)該主動(dòng)、合理地規(guī)范引導(dǎo),使“標(biāo)示外使用”以最小的風(fēng)險(xiǎn)來創(chuàng)造最大的收益。比如,對于一種藥物的“標(biāo)示外使用”,應(yīng)該先在一定的范圍內(nèi)進(jìn)行嚴(yán)格且自愿的臨床試驗(yàn),在權(quán)威的專業(yè)機(jī)構(gòu)對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的評估后,相關(guān)醫(yī)政部門要進(jìn)行法律意義上的表態(tài),以決定是否允許這種“標(biāo)示外使用”繼續(xù)進(jìn)行,或者可以推廣使用,或者是要對這種“標(biāo)示外使用”施行某種準(zhǔn)入限制以規(guī)范之。

事實(shí)上,在美國,FDA對上市后藥品的使用態(tài)度就相對寬松,并不要求醫(yī)生必須在審批的適應(yīng)癥內(nèi)用藥。

不過,在周醫(yī)生看來,解決“標(biāo)示外使用”的最佳途徑還是修改說明書標(biāo)示,使那些有效、可靠、副作用可接受的“標(biāo)示外使用”變成“標(biāo)示內(nèi)使用”。畢竟,長期游走在灰色地帶,缺乏法律明文規(guī)定,逃避藥監(jiān)部門監(jiān)督,正是藥品“標(biāo)示外使用”最大的法律漏洞和安全隱患——地下通道,或許會(huì)讓Avastin之類對運(yùn)輸和儲(chǔ)藏條件要求較高的藥品,更容易出現(xiàn)與本次事故類似的問題。

李天天介紹了一項(xiàng)“標(biāo)示外轉(zhuǎn)標(biāo)示內(nèi)”使用的成功案例——原本針對心腦血管疾病研制的“偉哥”,申請新增治療陽痿的專利,并在全球大獲成功。

令人遺憾的是,由于制造商的堅(jiān)持(不愿花錢檢驗(yàn)、推廣這類藥物的另類效用),Avastin很難復(fù)制“偉哥”的歷史。在這種尷尬的局面之下,美國國家衛(wèi)生研究院下屬的眼科研究所于2008年2月決定,就上述兩種藥物(Avastin和Lucentis)對黃斑病的作用進(jìn)行平行對照臨床研究。當(dāng)時(shí)預(yù)計(jì),此項(xiàng)研究的結(jié)果將于2年至3年后獲得。到目前為止,暫未由公開渠道看到研究結(jié)論。

黎曉新則介紹,大約一個(gè)月后,國際眼科學(xué)界會(huì)出臺(tái)一份基于循證醫(yī)學(xué)的Avastin研究報(bào)告,其中將包括藥物使用的合理性、明確適應(yīng)癥等。

而在國內(nèi),已經(jīng)上市的老藥要增補(bǔ)新用途,其審批過程、花費(fèi)與新藥幾乎相同,又令其變得更為艱難。

本刊記者楊海鵬對本文亦有貢獻(xiàn)