伴有LEP抵抗、IR現(xiàn)象肥胖大鼠動(dòng)物模型建立的研究

談 艷,陳文鶴,孫慶艷

(1.南京郵電大學(xué)體育部,江蘇南京210046;2.上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院,上海200438)

伴有LEP抵抗、IR現(xiàn)象肥胖大鼠動(dòng)物模型建立的研究

談 艷1,陳文鶴2,孫慶艷2

(1.南京郵電大學(xué)體育部,江蘇南京210046;2.上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院,上海200438)

目的:通過高脂膳食喂養(yǎng),誘導(dǎo)伴有LEP抵抗、I R現(xiàn)象肥胖大鼠動(dòng)物模型的建立。方法:采用改進(jìn)后的高脂膳食喂養(yǎng)大鼠8周,根據(jù)體重剔除肥胖抵抗大鼠,選取體重排序前1/3大鼠,觀察體重、Lees指數(shù)、空腹血糖(FBG)、血清胰島素(Ins)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、血清瘦素(Lep)、口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)、胰島素釋放試驗(yàn)(I RT)等指標(biāo),且與對照組比較。結(jié)果:除空腹血糖外,模型組各指標(biāo)均顯著高于對照組(P＜0.05)。結(jié)論:富含飽和脂肪酸的高脂膳食可以導(dǎo)致大鼠發(fā)生肥胖并引起瘦素抵抗、胰島素抵抗現(xiàn)象。

高脂膳食;肥胖大鼠模型;瘦素抵抗;胰島素抵抗

脂類代謝紊亂是肥胖癥、糖尿病等代謝性疾病的共同病理基礎(chǔ)之一。大部分肥胖者同時(shí)伴有瘦素(Lep)抵抗和胰島素抵抗(IR)現(xiàn)象,即體內(nèi)組織、器官對Lep及Ins敏感性降低。肥胖動(dòng)物模型的制備是進(jìn)行各類肥胖癥及代謝綜合征基礎(chǔ)研究的前提之一,由于取材具有一定的損傷性,且肥胖形成周期過長,以人體為受試對象的相關(guān)肥胖研究具有一定的局限性[1]。而利用各種方法在短期內(nèi)誘導(dǎo)肥胖動(dòng)物模型則不受這些限制,特別是取材方面的限制,這就使得關(guān)于肥胖癥的研究可以深入到具體組織器官的分子水平。但以往大多數(shù)研究未能重視同時(shí)具備Lep抵抗和IR現(xiàn)象肥胖動(dòng)物模型的建立與篩選。因此,筆者試圖通過高脂膳食建立肥胖大鼠動(dòng)物模型并從中篩選出具有這兩種抵抗現(xiàn)象的大鼠,初步探討模型建立的方法和理論,為肥胖癥及代謝類疾病治療和預(yù)防的進(jìn)一步研究奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)對象與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組

健康、雄性純系7周齡Sprague-Dawley(SD)大鼠130只,體重206～257g,購于上海西普爾—必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司,許可證號:準(zhǔn)SCXK(滬)2003-0002。參照隨機(jī)數(shù)字表分組,空白對照組(C組,n=10);高脂膳食模型組(H組,n=120)。分籠飼養(yǎng),每籠5只。室溫(22±2)℃,相對濕度55.6%±4%。每日光照黑暗時(shí)間各為12小時(shí)。自由飲水、活動(dòng),不限飼料量,每天早晚兩次添加飼料,保證飼料供應(yīng)。

1.2 動(dòng)物喂養(yǎng)

標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類動(dòng)物飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)7天,然后分別給予對照組和建模組不同成分飼料喂養(yǎng),連續(xù)喂養(yǎng)8周。普通標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類飼料由中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供,高脂飼料由中國科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司提供。高脂飼料配方在參考孫志、錢伯初等人方法的基礎(chǔ)上改進(jìn)而成[2-4]。普通飼料中添加10%豬油,15%蔗糖,0.2%膽固醇,0.2%蛋黃及少量維生素和礦物質(zhì)。高脂飼料低溫保存,喂養(yǎng)前復(fù)溫24小時(shí)后給食。普通飼料與高脂飼料主要成分質(zhì)量與熱量比見表1。

1.3 取材

于實(shí)驗(yàn)第8周末,大鼠禁食12小時(shí)后,空腹進(jìn)行口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)、胰島素釋放試驗(yàn)(IRT)。以50%的葡萄糖2 g/kg對大鼠進(jìn)行灌服,分別于灌服葡萄糖15、30、60、120分鐘后眼眶靜脈取血,以自動(dòng)血糖儀測即刻及各時(shí)間點(diǎn)血糖值,同時(shí)分別留取0.5ml血液,離心分離血清后于-20℃保存,以待測血清胰島素水平。

表1 不同組飼料主要成分質(zhì)量與熱量百分比

1.4 指標(biāo)測試與方法

1.4.1 體重、Lees指數(shù)測定 每周周二統(tǒng)一時(shí)間稱量體重、測量鼻尖到肛門的長度,計(jì)算Lees指數(shù)。

Lees指數(shù)=體重(g)-3/體長(cm)×103

1.4.2 OGTT試驗(yàn) 自動(dòng)血糖測試儀測定,血糖試紙為美國Terasense公司提供。

1.4.3 血清 Lep水平以雙抗體夾心EL ISA酶聯(lián)接免疫吸附法(Enzyme-Linked Immunosorbnent Assay)測試,試劑盒為美國R&D公司產(chǎn)品。

1.4.4 I RT試驗(yàn) 以放射免疫法測定血清胰島素水平,試劑盒為美國L INCO Research公司提供。所測胰島素值單位為ng/ml,將其轉(zhuǎn)化為mU/L[5]。以上血液指標(biāo)測定方法、步驟均按試劑盒要求操作。

1.4.5 胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-I R)計(jì)算 HOMA-IR=空腹胰島素(F INS)×空腹血糖(FBG)/22.5。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(Means±SD)表示,用SPSS13.0 forwindows統(tǒng)計(jì)軟件處理,采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較,P＜0.05為顯著性差異,P＜0.01為非常顯著性差異。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)過程中大鼠一般狀態(tài)

實(shí)驗(yàn)過程中建模組大鼠體重增長明顯快于對照組,但兩組大鼠精神狀態(tài)都良好,皆活動(dòng)自如,毛發(fā)光澤、濃密,緊貼于皮膚表面,眼神明亮,攝食和飲水正常,大小便亦正常。

2.2 造模期間大鼠體重、Lees指數(shù)變化

采用不同喂養(yǎng)方式8周后,建模組大鼠體重明顯高于對照組,篩選建模組體重排序前1/3的40只大鼠與對照組比較[6]。建模組體重與Lees指數(shù)與之都具有顯著性差異(P＜0.01),提示高脂膳食誘導(dǎo)肥胖大鼠動(dòng)物模型建模成功(表2)。

表2 喂養(yǎng)8周后建模組與對照組體重、Lees指數(shù)比較(M eans±SD)

2.3 建模后大鼠血清瘦素、血糖和胰島素、胰島素抵抗指數(shù)的變化

不同種類膳食喂養(yǎng)8周后,除FBG外其余各指標(biāo),建模組較對照組都有顯著性差異(P＜0.01)(表3)。

表3 喂養(yǎng)8周后建模組與對照組血糖、血清瘦素、胰島素及胰島素抵抗指數(shù)比較(M eans±SD)

2.4 大鼠OGTT試驗(yàn)

由表4及圖1可見,建模組與對照組大鼠在空腹時(shí)血糖水平無差異性,但在15min、30min、60min及120min各時(shí)間點(diǎn),建模組大鼠血糖明顯高于對照組(P＜0.05)。兩組大鼠血糖濃度均在60min時(shí)達(dá)到峰值。

表4 建模組與對照組OGTT試驗(yàn)結(jié)果(mmol/L)(M eans±SD)

圖1 建模組與對照組大鼠OGTT試驗(yàn)結(jié)果

2.5 大鼠IRT試驗(yàn)

如表5及圖2所示,整個(gè)I RT各時(shí)間點(diǎn),建模組與對照組均具有顯著性差異(P＜0.01),兩組大鼠血清胰島素濃度均在15min時(shí)出現(xiàn)峰值。

表5 建模組與對照組IRT試驗(yàn)(mU/L)(M eans±SD)

圖2 建模組與對照組IRT試驗(yàn)結(jié)果

3 分析與討論

1959年,Masek首次通過高脂膳食干預(yù)誘導(dǎo)了大白鼠肥胖動(dòng)物模型,并對高脂膳食進(jìn)行了描述[7]。后續(xù)的研究也發(fā)現(xiàn),高脂膳食不僅能夠造成肥胖,同時(shí)還能夠引起機(jī)體高血糖癥、脂代謝紊亂及胰島素抵抗等[8,9]。大多數(shù)研究中的高脂膳食是相對于標(biāo)準(zhǔn)普通膳食而言的,沒有具體分析不同脂肪成分對動(dòng)物模型的影響,造成了不同的研究結(jié)果。Buettner[10]給予W istar大鼠42%能量來源于不同脂肪成分的高脂飲食,包括豬油(HF-L)、橄欖油(HF-O)、椰子油(HF-C)和魚油(HF-F),結(jié)果HF-L、HF-O大鼠出現(xiàn)預(yù)期的肥胖和胰島素抵抗,而HF-C、HF-F組的胰島素敏感指數(shù)接近于正常。該實(shí)驗(yàn)提示富含飽和脂肪酸的動(dòng)物脂肪更容易誘導(dǎo)肥胖。因此,本實(shí)驗(yàn)中采用以豬油為主要脂肪來源的高脂飼料,以利于肥胖大鼠動(dòng)物模型的建立。

高脂飼料配制比例是否合理是營養(yǎng)性肥胖動(dòng)物模型是否成功的決定因素之一。以往文獻(xiàn)中高脂膳食誘導(dǎo)肥胖模型中脂肪質(zhì)量比通常在20%～35%之間,熱量比占45%～60%[2,11]。但實(shí)際操作中,由于含有較高的油脂,大鼠飼料松散易碎很難成形,不僅造成了大量飼料浪費(fèi),而且不適于有喜用硬物磨牙習(xí)性的大鼠,導(dǎo)致大鼠不愛啃食,進(jìn)食量減少,所以很難達(dá)到較好的實(shí)驗(yàn)效果。參考已有的飼料配方,反復(fù)配制比較,本研究將脂肪質(zhì)量比調(diào)至13.9%,碳水化合物質(zhì)量比升至53.8%,以增加熱量的攝入。但同時(shí)也保證蛋白供應(yīng)量,避免蛋白質(zhì)比例過度下降,影響大鼠的生長發(fā)育。改進(jìn)后的高脂飼料干燥成形,松軟適度,符合大鼠進(jìn)食磨牙的生活習(xí)性,保證了其膳食攝入量,同時(shí)飼料成本降低,易于儲(chǔ)存。

高脂膳食并不能絕對地引起大鼠發(fā)生肥胖。1983年,人們首次提出了“肥胖抵抗”(D IO-R)的概念[12]。D IO-R是指進(jìn)食高脂膳食而不發(fā)生肥胖的現(xiàn)象。已有的研究也證實(shí)了高脂飲食誘導(dǎo)肥胖動(dòng)物模型時(shí)D IO-R的存在,通常認(rèn)為它的發(fā)生率是30%～40%左右[2,13]。高脂膳食誘導(dǎo)下發(fā)生D IO-R的機(jī)制有[14-16]:①脂肪氧化速率不同,D IO-R個(gè)體具有較強(qiáng)的脂肪氧化能力,從而避免了脂肪沉積和肥胖的發(fā)生。②D IO-R個(gè)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中含有較多的抑制外源性脂肪攝入及促進(jìn)脂解的激素,如:γ-氨基丁酸(GABA)、生長激素(GH)等。③大鼠體內(nèi)的肌纖維類型比例不同。④遺傳因素的不同。本研究參考已有的文獻(xiàn),高脂膳食喂養(yǎng)8周后,把造模組體重在后1/3位的判定為D IOR大鼠,中間1/3大鼠棄之不用[6,17]。前1/3的40只大鼠對空白對照組比較,體重與Lees指數(shù)與之都有顯著性的增高,提示高脂膳食誘導(dǎo)肥胖大鼠造模成功。

瘦素是脂肪組織分泌的眾多脂肪細(xì)胞因子之一,在中樞主要生理功能是通過和受體結(jié)合,抑制攝食行為及增加能量消耗,這也是瘦素最重要的生理功能。在外周作用則包括對糖代謝平衡的調(diào)節(jié)、促進(jìn)脂肪分解、抑制脂肪合成等。雖瘦素在中樞和外周可以通過各種途徑調(diào)節(jié)能量平衡,控制體重,但是大多數(shù)肥胖者體內(nèi)卻存在高瘦素水平,只有約5%的肥胖者體內(nèi)呈低瘦素水平[18]。這提示肥胖者大多存在瘦素抵抗現(xiàn)象,瘦素抵抗可能是形成肥胖癥的病理基礎(chǔ)之一。

血液循環(huán)中瘦素濃度受晝夜節(jié)律、機(jī)體脂肪含量、激素、胰島素等多種因素的影響。有研究認(rèn)為循環(huán)瘦素水平與機(jī)體攝入碳水化合物總量有顯著的相關(guān)性[19]。本實(shí)驗(yàn)中,經(jīng)過8周高脂膳食喂養(yǎng),造模組大鼠血清瘦素水平顯著高于對照組,提示造模組大鼠體內(nèi)存在瘦素抵抗現(xiàn)象。造模組大鼠體內(nèi)高瘦素水平,可能是由于熱能攝入過多,導(dǎo)致體重上升,脂肪堆積,從而使脂源性的細(xì)胞因子瘦素濃度上升。同時(shí),脂肪組織中的巨噬細(xì)胞的數(shù)量可以在高脂膳食誘導(dǎo)下上升,從而導(dǎo)致機(jī)體處于一種炎性狀態(tài),白介素-6( IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平增加,這些炎性因子可以刺激瘦素分泌,加重瘦素抵抗現(xiàn)象。當(dāng)內(nèi)源性瘦素水平持續(xù)增高后,機(jī)體可能出于一種自我防御機(jī)制,降低對瘦素的敏感性,或者存在瘦素受體及受體后缺陷,瘦素不能發(fā)揮其正常的生理調(diào)節(jié)作用,從而使建模組大鼠一直處于肥胖且伴瘦素抵抗?fàn)顟B(tài)。

流行病學(xué)表明,大多數(shù)肥胖者同時(shí)具有瘦素抵抗和胰島素抵抗現(xiàn)象。胰島素抵抗通常是指胰島素作用的靶組織或器官對于胰島素的敏感性下降或者體內(nèi)正常水平的胰島素不能產(chǎn)生相適應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。高脂、高熱量食物的大量攝入被認(rèn)為是胰島素抵抗形成的主要因素之一。本實(shí)驗(yàn)中建模組大鼠經(jīng)過8周高脂飼料喂養(yǎng)后,與對照組相比,體重、F INS與HOMA-IR都具有顯著差異,提示建模組大鼠具有高胰島素血癥、胰島素抵抗現(xiàn)象。這與以往4～6周高脂膳食導(dǎo)致大鼠發(fā)生胰島素抵抗研究結(jié)果相符[20,21]。血糖鉗夾技術(shù)是目前評價(jià)胰島素抵抗的金標(biāo)準(zhǔn),但是由于操作的復(fù)雜性、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)實(shí)條件等原因,本研究采用了穩(wěn)態(tài)模型評估的HOMA-I R間接評價(jià)胰島素抵抗。而已有實(shí)驗(yàn)證明,以大鼠為受試對象,HOMA-I R與血糖鉗夾技術(shù)測定的胰島素抵抗指數(shù)(clamp-I R)具有高度的相關(guān)性[22]。圖2所示的IRT試驗(yàn)中,建模組與對照組在各時(shí)間點(diǎn)上都有顯著性差異,這提示了建模組大鼠胰島β細(xì)胞的分泌功能還未顯著受到高脂飲食的影響,在血糖的刺激下仍具有正常分泌功能,大鼠還處于胰島素抵抗階段并未發(fā)展成2型糖尿病。但也有許多觀點(diǎn)認(rèn)為高脂膳食可以導(dǎo)致機(jī)體胰島β細(xì)胞功能在2型糖尿病發(fā)生之前出現(xiàn)代償性功能下降[23,24]。

OGTT通過觀察機(jī)體在進(jìn)食葡萄糖后對血糖的調(diào)節(jié)能力,是一種用于早期發(fā)現(xiàn)糖代謝異常的經(jīng)典方法[25]。Andrikopoulos對高脂膳食飼養(yǎng)八周后的大鼠以2g/kg體重的葡萄糖量進(jìn)行OGTT試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)相對于普通膳食對照組,其血糖濃度顯著上升[26]。本實(shí)驗(yàn)中,在進(jìn)食葡萄糖后,兩組大鼠血糖均有升高趨勢,同時(shí)在1小時(shí)后達(dá)到峰值,后血糖水平逐漸回落。但高脂膳食除空腹外,造模組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖值均顯著高于對照組,提示造模組大鼠葡萄糖耐量降低,存在血糖調(diào)節(jié)異常。

建模組大鼠FBG與對照組無顯著性差異,說明此時(shí)胰島素對機(jī)體血糖還具有一定的調(diào)節(jié)作用,大鼠并未出現(xiàn)糖代謝異常。但是肥胖大鼠由于存在胰島素抵抗現(xiàn)象,效應(yīng)器官對胰島素的敏感性下降,高脂膳食后胰島素作用不足,降低了通過門靜脈的葡萄糖攝取能力,導(dǎo)致血糖升高。OGTT試驗(yàn)中除了空腹血糖,其他各時(shí)間點(diǎn)建模組大鼠血糖濃度高于對照組,且具有顯著性差異,表明了建模組大鼠血糖調(diào)節(jié)能力低下,胰島素的分泌不能及時(shí)地適應(yīng)和調(diào)節(jié)機(jī)體突然增加的血糖濃度,導(dǎo)致血糖水平急劇上升,而這符合胰島素抵抗特征。

4 結(jié)論與建議

1)富含飽和脂肪酸的高脂膳食可以誘導(dǎo)建立大鼠肥胖模型,并引起瘦素抵抗、胰島素抵抗現(xiàn)象,該動(dòng)物模型的建立為肥胖癥及代謝類疾病的發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)防措施等理論研究奠定了基礎(chǔ)。

2)大鼠喂養(yǎng)過程中存在D IO-R現(xiàn)象,在模型制備前應(yīng)考慮到D IO-R大鼠的發(fā)生率及剔除。

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責(zé)任編輯:喬艷春

Establishment of Obesity Rat An imalM odel with Leptin Resistance and Insul in Resistance

TAN Yan1,CHEN W enhe2,SUN Q ingyan2
(1.P.E.School,N anjing U niversity of Posts and Telecomm unications,N anjing210046,Jiangsu,China;2.School of Kinesiology,Shanghai Sport U niversity,Shanghai200438,China)

Objective:To establish the obesity rat anim alm odelw ith leptin resistance and insulin resistance through high fat diet.M ethods:Rats w ere fed w ith improved high fat diet for8w eeks.To observe the indexes:weight,Lees index,fasting blood glucose,insulin,HOMA-IR,leptin,oral glucose tolerance test,insulin release test and compared w ith control group rats.Results:Besides FBG,the indexes of m odel group rats w ere significantly higher than control group rats(P＜0.05).Conclusions:H igh saturated fatty acid diet can induce obesity rat w ith leptin resistance and insulin resistance.

high fat diet;obesity rat m odel;leptin resistance;insulin resistance

G804.2

A

1004-0560(2010)06-0087-04

2010-09-13;

2010-10-15

上海體育學(xué)院研究生教育創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(yjscx2009b03)。

談 艷(1974-),女,講師,博士研究生,主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)生理學(xué)。