艾滋病療法的評(píng)價(jià)及療效的預(yù)測(cè)

方 圓,陳靈君,尉敏煒,李宏亮,楊 瑜

(浙江外國(guó)語(yǔ)學(xué)院理工學(xué)院,浙江杭州 310012)

艾滋病療法的評(píng)價(jià)及療效的預(yù)測(cè)

方 圓,陳靈君,尉敏煒,李宏亮,楊 瑜＊

(浙江外國(guó)語(yǔ)學(xué)院理工學(xué)院,浙江杭州 310012)

對(duì)美國(guó)艾滋病醫(yī)療試驗(yàn)機(jī)構(gòu)ACTG公布的兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,建立了對(duì)艾滋病療法的評(píng)價(jià)及療效的模型,對(duì)各方案的治療效果作出了預(yù)測(cè)與評(píng)價(jià),確定了最佳治療終止時(shí)間.

艾滋病;數(shù)學(xué)模型;隨機(jī)誤差;回歸模型

1 引 言

艾滋病的醫(yī)學(xué)全名為“獲得性免疫缺損綜合癥”(Acquired I mmune Deficiency Syndrome, A I DS),它是由“人體免疫缺損病毒”(Human I mmunodeficiency Virus,H I V)引起的.這種病毒破壞人的免疫系統(tǒng),使人體喪失抵抗各種疾病的能力,從而嚴(yán)重危害人的生命.人類免疫系統(tǒng)的 CD4細(xì)胞在抵御 H I V的入侵中起著重要作用,當(dāng) CD4被 H I V感染而裂解時(shí),其數(shù)量會(huì)急劇減少,H I V將迅速增加,導(dǎo)致A I DS發(fā)作.

艾滋病治療的目的,是盡量減少人體內(nèi) H I V的數(shù)量,同時(shí)產(chǎn)生更多的 CD4,至少要有效地降低 CD4減少的速度,以提高人體免疫能力.

根據(jù)美國(guó)艾滋病醫(yī)療試驗(yàn)機(jī)構(gòu)ACTG公布的兩組數(shù)據(jù)[1]:ACTG320是同時(shí)服用 zidovudine(齊多夫定),lamivudine(拉美夫定)和 indinavir(茚地那韋)3種藥物的 300多名病人每隔幾周測(cè)試的 CD4和 H I V的濃度(每毫升血液里的數(shù)量).193A是將 1300多名病人隨機(jī)地分為 4組,每組按下述 4種療法中的一種服藥,大約每隔 8周測(cè)試的 CD4濃度 (這組數(shù)據(jù)缺 H I V濃度,它的測(cè)試成本很高)。4種療法的日用藥分別為:600mg zidovudine或 400mg didanosine(去羥基苷),這兩種藥按月輪換使用;600 mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine(扎西他濱);600 mg zidovudine加 400 mg didanosine;600 mg zidovudine加 400 mg didanosine,再加 400 mg nevirapine (奈韋拉平).

本文要解決的問(wèn)題:

(1)利用ACTG320中的數(shù)據(jù),預(yù)測(cè)繼續(xù)治療的效果,或者確定最佳治療終止時(shí)間 (繼續(xù)治療指在測(cè)試終止后繼續(xù)服藥,如果認(rèn)為繼續(xù)服藥效果不好,則可選擇提前終止治療).

(2)利用 193A中的數(shù)據(jù),評(píng)價(jià) 4種療法的優(yōu)劣(僅以 CD4為標(biāo)準(zhǔn)),并對(duì)較優(yōu)的療法預(yù)測(cè)繼續(xù)治療的效果,或者確定最佳治療終止時(shí)間.

(3)艾滋病藥品的主要供給商對(duì)不發(fā)達(dá)國(guó)家提供的藥品價(jià)格如下:600mg zidovudine 1.60美元,400mg didanosine 0.85美元,2.25 mg zalcitabine 1.85美元,400 mg nevirapine 1.20美元.如果病人需要考慮 4種療法的費(fèi)用,對(duì)(2)中的評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)(或者提前終止)有什么改變.

2 模型假設(shè)和符號(hào)說(shuō)明

2.1 模型假設(shè)

(1)在測(cè)試過(guò)程中不考慮患者有死亡現(xiàn)象.

(2)不考慮A I DS療法對(duì)人體的副作用.

(3)除所給的兩組數(shù)據(jù),不考慮其他因素對(duì) CD4的影響.

2.2 符號(hào)說(shuō)明

A表示療法;A1表示日用藥:600mg zidovudine或 400mg didanosine(去羥基苷),這兩種藥按月輪換使用的療法;A2表示日用藥:600mg zidovudine加 2.25mg zalcitabine(扎西他濱)的療法;A3表示日用藥:600mg zidovudine加 400mg didanosine的療法;A4表示日用藥:600mg zidovudine加 400mg didanosine,再加 400mg nevirapine(奈韋拉平)的療法;B表示年齡段;B1表示 18至 30歲的年齡段;B2表示 30至 45歲的年齡段;B3表示 45至 60歲的年齡段;C表示CD4的值;F表示因數(shù)均方與誤差均方的比;P表示等于一個(gè)服從 F分布的隨機(jī)變量的取值大于 F比的概率.

3 模型的建立與求解

3.1 問(wèn)題 (1)的求解

我們將ACTG320中的被測(cè)試者按照 CD4的初始值分為三組:艾滋病前期、中期和晚期.然后我們建立 CD4值與時(shí)間,H I V值與時(shí)間的二次數(shù)學(xué)回歸模型[2].

式中的 t稱為回歸變量,單位為周;b0,b1,b2稱為回歸系數(shù);影響 y(CD4值或 H I V值)值的其它因素都?xì)w為隨機(jī)誤差ε.下面分三種情況進(jìn)行討論.

3.1.1 艾滋病前期

艾滋病前期 (CD4的濃度≥200個(gè)/μL)共有 439人.根據(jù)附件 1中的數(shù)據(jù)[1],通過(guò)MATLB編程[3]得到 CD4值與時(shí)間的二次數(shù)學(xué)回歸模型

其中,各回歸系數(shù)的區(qū)間估計(jì)值分別為 (229.3651,268.0080),(0.9019,5.5358)和(-0.1056,-0.0032),并得到 P值為 0.0000.

另外,我們得到 H I V值與時(shí)間的二次數(shù)學(xué)回歸模型

其中,各回歸系數(shù)的區(qū)間估計(jì)值分別為 (2.3850,2.8777),(-0.0314,0.0341)和 (-0.0009, 0.0006),并得到 P值為 0.5306.

由圖 1-1和 1-2知,患者服用藥物之后 CD4值隨時(shí)間逐漸上升,大約在 30周后其值會(huì)逐漸下降;而 H I V值基本上呈下降狀態(tài).因此我們建議患者應(yīng)在 30周左右停止服藥.

3.1.2 艾滋病中期

艾滋病中期(50個(gè)/μL≤CD4的濃度 ＜200個(gè)/μL)共有 876人.根據(jù)附件 1[1]中的數(shù)據(jù),通過(guò)MATLB編程得到CD4值與時(shí)間的二次數(shù)學(xué)回歸模型

其中,各回歸系數(shù)的區(qū)間估計(jì)值分別為 (112.3008,121.6247),(0.0996,1.4756)和(-0.0292,0.0033),并得到 P值為 0.0000.

另外,我們得到 H I V值與時(shí)間的二次數(shù)學(xué)回歸模型

其中,各回歸系數(shù)的區(qū)間估計(jì)值分別為 (3.6299,3.9370),(-0.1317,-0.0799)和(0.0016,0.0029),并得到 P值為 0.0000.

由圖 1-3和 1-4知,患者服用藥物后 CD4值在前 30周呈逐漸上升的狀態(tài),但 30周后以較快的速度下降;而 H I V值在前 25周直線下降,隨后便逐漸上升.因此,我們建議患者應(yīng)在 25周左右停止服藥,并建議經(jīng)常測(cè)試 CD4值和 H I V值,以便確定新的療法.

3.1.3 艾滋病晚期

艾滋病晚期(CD4的濃度 ＜50個(gè)/μL)共有 350人.根據(jù)附件 1中的數(shù)據(jù),通過(guò)MATLB編程得到 CD4值與時(shí)間的二次數(shù)學(xué)回歸模型

其中,各回歸系數(shù)的區(qū)間估計(jì)值分別為 (18.9651,23.2198),(-0.1090,0.6677)和(-0.0212,-0.0023),并得到 P值為 0.0007.

另外,我們得到 H I V值與時(shí)間的二次數(shù)學(xué)回歸模型

其中,各回歸系數(shù)的區(qū)間估計(jì)值分別為 (3.8731,4.3648),(-0.0864,0.0257)和(-0.0004,0.0028),并得到 P值為 0.1846.

由圖 1-5和 1-6知,患者服用藥物后 CD4值在前 15周緩慢上升,而后呈逐漸下降的狀態(tài);而 H I V值在前 15周呈現(xiàn)直線下降狀態(tài),隨后逐漸上升.因此我們建議患者應(yīng)在 15周左右停止服藥,并建議經(jīng)常測(cè)試 CD4值和 H I V值,以便確定新的療法.

綜上所述,對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō),該藥物在前期還是有比較好的療效,但到一定時(shí)間以后藥物的療效逐漸下降,這時(shí)患者應(yīng)該停止服藥.

3.2 問(wèn)題(2)的求解

我們將 193A中的被測(cè)試者按照年齡的不同分為 5組:18歲以下、28～30歲、30～45、45～60和 60歲以上.根據(jù)所給的數(shù)據(jù),我們進(jìn)行了篩選,將只進(jìn)行了兩次以下測(cè)試的數(shù)據(jù)或不符合生活實(shí)際的數(shù)據(jù)(如 I D為 13的患者,log(C+1)三次測(cè)試都為 0).由于 18歲以下與 60歲以上的數(shù)據(jù)相對(duì)缺乏,在此我們不予考慮.

結(jié)論 1 4種療法從優(yōu)到劣分別為 A4,A3,A2,A1.事實(shí)上,log(C+1)與 CD4成正比關(guān)系,即當(dāng) CD4增大時(shí),log(C+1)也增大.因此我們只須考慮 log(C+1)的變化速率即可.

我們分別考慮不同的療法.在A1療法中,我們計(jì)算出每組中不同人的 log(C+1)值的變化速率(負(fù)值代表減少),再用求平均值法計(jì)算出該組總的 log(C+1)值的變化速率,即得到了不同年齡段對(duì) log(C+1)值的變化的影響.

同理,我們可以得到接受A2,A3,A4三種療法的不同年齡段對(duì) log(C+1)值的變化的影響.

通過(guò)計(jì)算,我們得到數(shù)據(jù)見(jiàn)表 1.

表 1 不同療法和不同年齡段的 log(C+1)的變化速率

由表 1可知,只有A4療法的 log(C+1)值是增加的,即 CD4是增加的.這說(shuō)明 A4療法不僅有效地降低了CD4的減少速度,而且產(chǎn)生了更多的CD4,這對(duì)控制病情是最有利的.而A1,A2,A3三種療法的CD4值是減少的,通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)的比較,我們得出CD4值的減少速率是A3＜A2＜A1,即這三種療法從優(yōu)到劣依次是A3、A2、A1.因此這四種療法的從優(yōu)到劣分別為 A4,A3,A2,A1.

結(jié)論 2 療法對(duì) log(C+1)的變化速率有較顯著的影響,而年齡對(duì) log(C+1)的變化速率的影響很小,可以不予考慮.

事實(shí)上,假設(shè)患者的年齡和療法對(duì) log(C+1)的變化速率都可能有影響.因此我們利用雙因素試驗(yàn)的方差分析進(jìn)行討論.設(shè)因數(shù)A為療法,B為年齡段.由于療法與年齡段的每一組水平組合 (Aj,Bj)進(jìn)行一次試驗(yàn)得到的值χij(不同年齡段 log(C+1)的變化速率)相互獨(dú)立 (i= 1,2,3,4;j=1,2,3,4),因此不考慮兩因數(shù)間的交互作用,得到表 2.

表 2 雙因素方差分析的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)

利用無(wú)交互作用的雙因素方差分析的計(jì)算公式

其中,SST是總誤差平方和;xij(i=1,2,…,k;j=1,2,…,r)是由行因素的 k個(gè)水平和列因素的r個(gè)水平所組合成的 k×r個(gè)總體中抽取的樣本容量為 1的獨(dú)立隨機(jī)樣本;=x 是全部 kr個(gè)樣本數(shù)據(jù)的總平均值.在MATLAB中進(jìn)行無(wú)重復(fù)試驗(yàn)的雙因素方差分析中得到數(shù)據(jù)見(jiàn)表 3.

表 3 雙因素方差分析表

根據(jù) P值說(shuō)明療法對(duì) log(C+1)的變化速率有較顯著的影響,而年齡對(duì) log(C+1)的變化速率的影響很小,可以不予考慮.

結(jié)論 3 接受最優(yōu)療法A4的最佳治療終止時(shí)間為 17.9592周.

事實(shí)上,由結(jié)論 2知,我們只考慮時(shí)間對(duì) CD4值的影響,不考慮年齡對(duì) CD4值的影響.

根據(jù)附件 2中的數(shù)據(jù)[1],通過(guò)MATLB計(jì)算我們得到 log(C+1)值隨時(shí)間的變化曲線,見(jiàn)圖 2.從圖中我們可以看出,隨時(shí)間的變化,log(C+1)值先上升后下降,也就是說(shuō) CD4值也是先增多后減少,并且在第 17.9592周達(dá)到最大值.因此最佳治療終止時(shí)間為達(dá)到最優(yōu)療效的時(shí)間應(yīng)為第 17.9592周.

圖 2 log(C+1)隨時(shí)間變化曲線

3.3 問(wèn)題(3)的求解

根據(jù)問(wèn)題 (2)的解答,我們已經(jīng)知道這四種療法從優(yōu)到劣依次是 A4,A3,A2,A1.下面我們以A4療法為例,考慮

上式可轉(zhuǎn)化為

而 t末-t初的值一般小于 50,故 e0.003111＊(t末-t初)大于 1但無(wú)限的接近 1.由此可得 C末“＞”C初,但兩者無(wú)限地接近.同理,在 A3,A2,A1療法中有 C末＜C初,但兩者無(wú)限地接近.又根據(jù)四種療法的優(yōu)劣,若我們假設(shè)某人初始狀態(tài)的CD4值為 C初,那么選擇A4療法時(shí),C末大于C初但無(wú)限地接近,而選擇其他三種療法時(shí) C末小于 C初但也都是無(wú)限地接近,A3療法的 C末比 A2療法的C末更接近 C初,A2療法的 C末又比 A1療法的 C末更接近 C初.由以上討論知,這四種療法對(duì)CD4值的影響不同,但這其中的差距是相當(dāng)小的.因此我們將費(fèi)用作為主要影響因素來(lái)考慮對(duì)療法的選擇,而將療效的差異作為次要影響因素來(lái)考慮對(duì)療法的選擇.

根據(jù)題中所給的藥品價(jià)格,我們求得不同療法的日均費(fèi)用分別為 A4(3.65美元),A3(2.45美元),A2(3.45美元),A1(1.225美元).由上可得,A1療法的價(jià)格低廉,但療效相對(duì)不夠理想.如果經(jīng)濟(jì)能力有限但需要治療,可以考慮采用.A2療法價(jià)格高而療效也不是最理想的,因此不推薦采用;A3療法價(jià)格適中療效又相對(duì)平穩(wěn),長(zhǎng)期使用可以使 CD4濃度保持較穩(wěn)定狀態(tài),非常有利于控制病情;A4療法價(jià)格昂貴見(jiàn)效快,但長(zhǎng)期使用療效與 A3療法差不多,考慮到不發(fā)達(dá)國(guó)家患者的經(jīng)濟(jì)情況,因此不推薦使用.綜上考慮,我們推薦采用A3療法進(jìn)行長(zhǎng)期治療.

4 結(jié) 論

本文針對(duì)文獻(xiàn)[1]提出的問(wèn)題,建立了艾滋病療法的評(píng)價(jià)及療效預(yù)測(cè)的數(shù)學(xué)模型.

(1)利用二次數(shù)學(xué)回歸模型,對(duì)附件 1[1]中的數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析,得到藥物在前期對(duì)大多數(shù)患者還是有比較好的療效,但到一定時(shí)間以后藥物的療效逐漸下降,這時(shí)患者應(yīng)該停止服藥.

(2)利用雙因素方差分析,得到A4為最優(yōu)療法并且最佳治療終止時(shí)間為 17.9592周. (3)在問(wèn)題 (2)的基礎(chǔ)上分析得到A3療法比較適合進(jìn)行長(zhǎng)期治療.

本文是在“2006年全國(guó)大學(xué)生數(shù)學(xué)建模競(jìng)賽”參賽文章(獲浙江賽區(qū)二等獎(jiǎng))的基礎(chǔ)上,通過(guò)參考命題者提供的解答要點(diǎn),進(jìn)行修改整理而得.

[1]全國(guó)大學(xué)生數(shù)學(xué)建模競(jìng)賽組委會(huì).2006高教社杯全國(guó)大學(xué)生數(shù)學(xué)建模競(jìng)賽 B題[EB/OL].[2006-09-15].http://mcm.edu.cn/mcm06/Problems2006c.asp.

[2]賈俊平.統(tǒng)計(jì)學(xué)[M].2版.北京:清華大學(xué)出版社,2006.

[3]薛定宇,陳陽(yáng)泉.高等應(yīng)用數(shù)學(xué)問(wèn)題的MATLAB求解 [M].北京:清華大學(xué)出版社,2004.

The Therapy Evaluation and Efficacy Prediction of AIDS

FANG Yuan,CHEN Lingjun,WEIMinwei,L IHongliang,YANG Yu
(School of Science and Technology,Zhejiang International StudiesUniversity,Hangzhou 310012,China)

By analyzing two data sets announced by the United Statesmedical experimental institute ACTG,this paper establishes the model of therapy evaluation and efficacy,makes a prediction and evaluation of treatment effect of each scheme,and determines the best end time of treatment.

A I DS;mathematicalmodel;stochastic error;regression model

O212.1;O211.9

A

1671-6574(2010)03-0066-08

2010-03-29

方圓(1985-),女,浙江蘭溪人,浙江教育學(xué)院理工學(xué)院數(shù)學(xué)與應(yīng)用數(shù)學(xué)專業(yè) 2004級(jí)本科生;陳靈君 (1987 -),女,浙江永康人,浙江教育學(xué)院理工學(xué)院數(shù)學(xué)與應(yīng)用數(shù)學(xué)專業(yè) 2004級(jí)本科生;尉敏煒(1985-),男,浙江紹興人,浙江教育學(xué)院理工學(xué)院數(shù)學(xué)與應(yīng)用數(shù)學(xué)專業(yè) 2004級(jí)本科生;李宏亮 (1973-),男,浙江淳安人,浙江外國(guó)語(yǔ)學(xué)院理工學(xué)院數(shù)學(xué)系講師,理學(xué)博士.

＊通訊作者:楊瑜 (1981-),男,浙江安吉人,浙江外國(guó)語(yǔ)學(xué)院理工學(xué)院數(shù)學(xué)系講師,理學(xué)博士.