阿托伐他汀對血脂正常慢性腎炎影響的臨床研究

董志強

（四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院藥劑科，四川 內(nèi)江 641000）

他汀類藥物又稱為HMG-CoA還原抑制劑(3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzyme A Reductase Inhibitors)，是最為經(jīng)典和有效的降脂藥物，主要是因為它具有有效的降脂作用；近年大量的動物實驗和臨床試驗表明他汀類藥物具有非依賴降脂的腎保護作用，可降低血壓，減少腎小球的損傷，而這種作用并非依賴于血脂的下降[1]。國內(nèi)外的最新研究證實炎癥影響細胞水平的膽固醇穩(wěn)態(tài)是加速脂質(zhì)介導腎損害的關鍵[2]。本研究使用阿托伐他汀治療血脂正常慢性腎小球腎炎早期患者，驗證他汀類藥物非依賴降脂的腎臟保護作用[3]，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2008年1月-2009年7月門診及住院90例病例，中年慢性腎小球腎炎患者均符合《實用內(nèi)科學》第12版的慢性腎小球腎炎的診斷標準并排除糖尿病、原發(fā)性高血壓等繼發(fā)性腎小球疾病，男性65例，女25例，年齡（45±10）歲，病史均超過2年，臨床表現(xiàn)以蛋白尿，血尿，血脂正常，并伴有輕、中度高血壓，伴或不伴有不同程度的水腫，腎功能輕度受損，無貧血，尿蛋白在1～3g/d。隨機分為3組：對照組，男22例，女8例；阿托伐他汀組，男23例，女7例；辛伐他汀組，男20例，女10例。兩組血清白蛋白、血脂、平均動脈壓、空腹血糖、肝功能等差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

各組患者均采用慢性腎小球腎炎基本治療原則，給予改善腎血流量，控制血壓，根據(jù)情況給予免疫抑制劑，糖皮質(zhì)激素，根據(jù)情況給予中藥治療。治療組在常規(guī)治療的基礎上服用阿樂(阿托伐他汀，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))20 mg，每晚頓服，療程為6個月，每月隨訪1次；辛伐他汀組給予辛伐他?。ㄤ弥輺|樂制藥有限公司）20 mg，每晚頓服，觀察治療前及治療后測出Cr、BUN、GFR、U-pro各指標情況。

1.3 觀察指標

觀察治療前后的Cr、BUN、GFR、U-pro各指標情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 治療作用

2.1.1 降脂作用 三組治療6個月前后，TC、TG、LDL-C、HDL-C下降均不明顯，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.1.2 降低蛋白尿作用 治療前后，阿托伐他汀組尿蛋白顯著下降，與對照組、辛伐他汀組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。辛伐他汀組下降不明顯，與對照組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.1.3 腎臟保護作用 治療后阿托伐他汀組與治療前比較Cr、BUN顯著下降，GFR顯著增加，與對照組、辛伐他汀組比差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。辛伐他汀組Cr、BUN下降不明顯，GFR增加不明顯，與對照組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表 2。

2.2 不良反應

中老年慢性腎小球腎炎患者對阿托伐他汀具有良好的耐受性，未出現(xiàn)肝功能異常，橫紋肌溶解癥等明顯的不良反應。

表1 3組血脂指標變化情況(±s)

表1 3組血脂指標變化情況(±s)

組別時間 T C（m m o l/L）T G（m m o l/L）L D L-C（m m o l/L）H D L-C（m m o l/L）對照組阿托伐他汀組辛伐他汀組前后前后前后4.0 1±0.6 5 4.0 5±0.5 0 4.0 2±0.6 5 4.0 0±0.5 6 4.0 1±0.5 5 4.0 0±0.5 5 1.2 0±0.3 5 1.1 7±0.2 2 1.3 0±0.2 8 1.2 0±0.3 0 1.2 5±0.2 6 1.2 0±0.1 8 3.0 1±0.1 5 2.9 0±0.1 0 3.1 2±0.0 5 2.9 8±0.1 5 3.1 0±0.1 5 2.9 5±0.1 0 1.1 5±0.1 5 1.0 9±0.2 5 1.0 7±0.1 9 1.0 5±0.1 5 1.1 0±0.2 2 1.0 8±0.2 2

表2 3組腎臟相關指標變化情況(±s)

表2 3組腎臟相關指標變化情況(±s)

注：*與治療前比較P＜0.05，#與阿托伐他汀組治療后比較P＜0.05。

組別 時間 C r（μ m m o l/L）B U N（m m o l/L）G F R（m L/m i n）U-p r o（g/d）對照組阿托伐他汀組辛伐他汀組前后前后前后1 9 0.6±3 0.5 1 8 5.0±3 8.5#1 8 0.0±3 0.5 1 5 0.7±3 8.5*1 8 2.0±3 0.5 1 7 0.5±3 8.5#8.5 7±2.1 6.9 8±2.1#8.4 5±2.5 5.7 3±2.2*8.3 5±2.6 6.5 0±2.5#7 9.4±8.0 8 0.4±1 2.0#7 5.6±8.1 8 2.5±1 2.0*7 8.5±8.2 8 3.5±1 0.0#2.4 8±0.4 5 2.1 8±0.3 5#2.4 9±0.4 5 1.5 8±0.2 5*2.5 0±0.3 5 2.0 0±0.3 5#

3 討論

慢性腎小球腎炎(chronic glomerulonephritis,CGN)簡稱慢性腎炎，是指尿液異常(蛋白尿或血尿)呈慢性(至少一年以上)經(jīng)過的腎小球疾病的總稱[4]，其病情時輕時重，遷延，漸進性可發(fā)展為慢性腎衰。許多醫(yī)生受傳統(tǒng)觀念的影響，認為慢性腎小球腎炎早期并未出現(xiàn)高血脂或血脂異?，F(xiàn)象，不需用降血脂藥物。目前研究表明，早期使用他汀類藥物可以更好地延緩疾病的發(fā)展，改善腎臟功能。他汀類藥物是通過抑制肝臟內(nèi)膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶的活性，減少甲羥戊酸的合成，使血總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇含量下降，而達到降低膽固醇水平。近期研究證實，他汀類藥物有許多非降脂依賴作用的腎臟保護作用[5]，可能機制如下：①通過抑制腎組織細胞生長因子表達，如轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、結締組織生長因子(CTGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等，減輕腎小球的肥大及防止腎臟纖維化的形成，從而減少蛋白尿的排泄。②通過調(diào)節(jié)細胞增殖/凋亡平衡以及由GTPases∕Ras超家族介導的細胞內(nèi)信號傳遞，從而抑制系膜外基質(zhì)沉積及免疫抑制等作用來保護殘腎功能，延緩腎臟病變的進展，近期研究證實，他汀類藥物有許多非降脂依賴作用的腎臟保護作用[6]；③通過抑制多種炎癥介質(zhì)合成和分泌，如血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、細胞間黏附分子 -1(ICAM-1)、白介素 -6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、單核細胞趨化因子-1(MCP-1)等，從而改善腎臟病理變化[2]。還有人認為，他汀類藥物是通過降低血液中的LDL水平，減少腎臟系膜區(qū)和小管間質(zhì)中脂質(zhì)蛋白的沉積，同時降低腎小球毛細血管袢內(nèi)壓，改善腎臟局部異常的血液流變學指標，且可以通過降低體循環(huán)的血脂水平，間接地對腎臟產(chǎn)生多方面的保護作用[7]。

本文兩藥物治療組中，阿托伐他汀組Cr、BUN、U-pro下降明顯，GFR增加明顯，辛伐他汀組變化不顯著。Economides等[8]等研究人員發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過改善腎血管內(nèi)皮細胞功能、抑制血小板血栓形成、抑制炎癥等機制來減輕腎臟血管損傷，從而保護腎臟功能[9]，這說明辛伐他汀仍有腎臟保護作用，但與阿托伐他汀相比作用較弱。許多研究認為，其他他汀類藥物對無高脂血癥的動物模型亦可起到腎保護作用[10]。氟伐他汀也可以減少腎小球內(nèi)足細胞的傷害[17]。Nakamura等[11]在慢性腎小球腎炎中應用西立伐他汀，除能改善高脂血癥和減少蛋白外，并能明顯減少尿中足細胞數(shù)量，后者是急性腎小球損傷的重要標志。他汀類抑制了腎小管細胞對管腔內(nèi)蛋白的重吸收，在一定程度上減輕了腎小管間質(zhì)的炎癥反應[12-13]。在不同腎臟病中預防性應用他汀類藥物可減少急性衰竭發(fā)生及腎衰竭持續(xù)時間[14]。Fried等[15]對13項小規(guī)模前瞻性臨床研究的薈萃分析顯示，他汀類藥物延緩腎小球濾過率的下降速率，減輕蛋白尿，延緩向晚期腎臟疾病(ESRD)的進展。最近國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在中老年慢性腎小球腎炎患者的治療中，阿托伐他汀調(diào)脂不明顯，但使尿蛋白C反應蛋白顯著減少，由此可見，他汀類藥物具有非依賴降脂的腎臟保護作用[16]，但阿托伐他汀作用相對較強。

本臨床研究表明，通過6個月阿托伐他汀藥物的治療后，血脂正常的慢性腎小球腎炎患者，血肌酐，尿素氮，腎小球濾過率及尿蛋白均有明顯減輕，腎功能得到顯著改善，延緩了腎炎病情的發(fā)展。其機理可能與他汀類降低血膽固醇而且抑制甲羥戊酸代謝產(chǎn)物的合成，抑制細胞內(nèi)信號傳導，抑制細胞增殖，促進其凋亡，并調(diào)節(jié)細胞因子和生長因子的合成，減少細胞外基質(zhì)合成并促進其降解，從而產(chǎn)生腎保護作用有關[18-19]。他汀類藥物的非依賴性降脂作用還有待于大規(guī)模多中心隨機對照臨床試驗來加以證實。

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