芬太尼類似物結(jié)構(gòu)修飾中高活性基團(tuán)研究

周博宇 胡文祥*

北京首都師范大學(xué)化學(xué)系（100048）

鎮(zhèn)痛藥是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性減輕痛覺(jué)而不影響其他感覺(jué)的藥物，其中主要是一些阿片受體鎮(zhèn)痛劑（Opioid Agents）。1805年德國(guó)藥師Sertürner從鴉片中分離出了一種稱為嗎啡的（morphine）化學(xué)物質(zhì)，其具有良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，雖然它同時(shí)具有很強(qiáng)的成癮性及呼吸抑制、血壓降低、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難等不良反應(yīng)[1]，但200年來(lái)一直用于臨床。1923年morphine的化學(xué)結(jié)構(gòu)闡明后，有關(guān)化學(xué)家們開(kāi)始對(duì)morphine結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化，以期發(fā)展成結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單可以人工合成的鎮(zhèn)痛藥。根據(jù)嗎啡的結(jié)構(gòu)分析，可將其按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分為嗎啡喃類、苯嗎喃類、哌啶類、氨基酮和氨基四氫奈類等[2]。哌啶類合成鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)又可分為4-苯基哌啶類和4-苯胺基哌啶類[3]。

1 芬太尼及其他的重點(diǎn)類似物

在研究4-苯胺基哌啶類合成鎮(zhèn)痛藥的基礎(chǔ)上，20世紀(jì)60年代初，Janssen[4]合成的一種起效快、強(qiáng)度高和作用時(shí)間適宜的麻醉性鎮(zhèn)痛藥芬太尼(Fentenyl)，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的200倍左右，屬高效麻醉鎮(zhèn)痛劑（圖1）。

研究結(jié)果表明，芬太尼是一個(gè)主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ型阿片受體的激動(dòng)劑，給藥后能夠產(chǎn)生全身麻醉鎮(zhèn)痛藥效，但也導(dǎo)致流汗、呼吸急促、四肢無(wú)力等不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，癱瘓、甚至威脅生命安全。因此，為了減少不良反應(yīng)，人們開(kāi)展了芬太尼結(jié)構(gòu)修飾的一系列研究工作。

自芬太尼類化合物的鎮(zhèn)痛活性被發(fā)現(xiàn)后，人們對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了多種改進(jìn)，以便更好地研究芬太尼類化合物的構(gòu)效關(guān)系。近年來(lái)，對(duì)強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛劑芬太尼的結(jié)構(gòu)改變研究發(fā)現(xiàn)，在芬太尼分子中哌啶環(huán)上3-位引入甲基[5-7]（圖2）或4-位引入某些極性基團(tuán)[8,9]（圖3）均能導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性顯著提高。3-位引入甲基后，使其分子形狀更趨固定，結(jié)構(gòu)更接近于嗎啡，相當(dāng)于嗎啡“C”環(huán)的一部分[10]。3-甲基芬太尼、4-甲氧甲基芬太尼，4-乙?；姨岷?-甲氧羰基芬太尼的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度分別為芬太尼的19、15.9、19.3和34.4倍[11]。量子化學(xué)計(jì)算和光晶體結(jié)構(gòu)研究認(rèn)為，這些基團(tuán)引入后提高活性的主要原因是它們改變了分子的構(gòu)象和活性部位的電子結(jié)構(gòu)從而有利于與受體的結(jié)合[12-15]。

因此，尋找高活性基團(tuán)，主要圍繞著3-甲基芬太尼類和4-甲氧羰基芬太尼類化合物的1-位或者4-位取代酰胺基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研究。

2 芬太尼類化合物1-位取代基結(jié)構(gòu)修飾

圖1 芬太尼結(jié)構(gòu)

圖2 3-甲基芬太尼

圖3 4-甲氧羰基芬太尼

圖4 羥甲基芬太尼

不管是芬太尼、3-甲基芬太尼、4-甲氧羰基芬太尼，還是3-甲基-4-甲氧羰基芬芬太尼，其哌啶環(huán)1-位上的結(jié)構(gòu)修飾，具有非常重要的意義。構(gòu)效關(guān)系研究已經(jīng)表明，1-位與氮原子相連的兩個(gè)亞甲基后連接芳香環(huán)、不飽和基團(tuán)及具有負(fù)電荷中心的基團(tuán)，對(duì)活性有重要的貢獻(xiàn)[15]。因此，對(duì)芬太尼類化合物的1-位結(jié)構(gòu)修飾非常有意義。

2.1 3-甲基芬太尼類化合物1-位結(jié)構(gòu)修飾

通過(guò)對(duì)3-甲基芬太尼1-位結(jié)構(gòu)的修飾中發(fā)現(xiàn)，1-位側(cè)鏈基團(tuán)的結(jié)構(gòu)與鎮(zhèn)痛活性以及麻醉活性的大小有密切關(guān)系。研究表明，3-甲基芬太尼哌啶環(huán)上的氮原子與1-位取代基苯環(huán)間的距離以兩個(gè)碳原子為最好，大于或小于兩個(gè)碳鏈，均導(dǎo)致鎮(zhèn)痛作用明顯下降[5]。和在鎮(zhèn)痛活性中的情況相類似，1-位氮原子間隔兩個(gè)碳原子連接一適宜活性基團(tuán)顯示出強(qiáng)效麻醉活性。

該基團(tuán)為環(huán)狀基團(tuán)時(shí)以苯基活性最強(qiáng)（3-甲基芬太尼）。苯基被不同雜環(huán)基團(tuán)取代除4-咪唑基和1，3-二氧六環(huán)基取代化合物麻醉活性接近于3-甲基芬太尼外，其余化合物的麻醉活性均顯著降低。苯基被不同胺基取代為N-甲基苯胺基取代化合物具有與3-甲基芬太尼相當(dāng)?shù)膹?qiáng)效麻醉活性。

20世紀(jì)70年代末，由中科院上海藥物所朱有成等在3-甲基芬太尼（圖4）的1-β-位上引入一個(gè)羥基，發(fā)現(xiàn)其麻醉鎮(zhèn)痛活性顯著增強(qiáng)[16]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，在目前已知的3-甲基芬太尼類化合物中，羥甲芬太尼的作用強(qiáng)度最強(qiáng)[17]，鎮(zhèn)痛活性為芬太尼的28倍，嗎啡的6318倍[18]。其順式異構(gòu)體在小白鼠上的鎮(zhèn)痛效能是嗎啡的7000倍（ip，熱板法）[5]。羥基被酯化或被其他基團(tuán)取代均導(dǎo)致麻醉活性降低。其中活性最強(qiáng)的巰基取代化合物的麻醉活性也僅為相應(yīng)羥基化合物（Hofentanyl）的1/4。表明β-羥基對(duì)于產(chǎn)生強(qiáng)效麻醉活性有重要的作用[16]。

有趣的是，苯基被某些取代乙烯基替代后也顯示出很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛麻醉活性，北京藥物化學(xué)研究所朱國(guó)政[19]等曾對(duì)3-甲基芬太尼1-位側(cè)鏈進(jìn)行改變，以取代乙烯基，氰基替代1位側(cè)鏈上的β-苯基，發(fā)現(xiàn)1-位β-乙烯基引入芳環(huán)后活性較差，而引入Cl、CH3這樣的小集團(tuán)可保持高鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，與3-甲基芬太尼相當(dāng)或接近。以氰基代替苯基鎮(zhèn)痛活性下降。表明某些取代乙烯基是可替代1-β-苯基導(dǎo)致產(chǎn)生強(qiáng)效麻醉活性的一種有效結(jié)構(gòu)。

對(duì)3-甲基芬太尼的l-苯乙基用不同直鏈烷烴進(jìn)行取代，結(jié)果表明碳鏈長(zhǎng)度為2～8個(gè)碳原子的取代衍生物均有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，為嗎啡的2～l80倍。其中以5～6個(gè)碳原子長(zhǎng)度的直鏈烷烴取代物鎮(zhèn)痛活性為最強(qiáng)，小鼠扭體試驗(yàn)的鎮(zhèn)痛效能分別為嗎啡的l67和126倍，但都未超過(guò)3-甲基芬太尼的作用強(qiáng)度。這與在芬太尼系列及4-取代芬太尼系列中的情況是一致的[17]，見(jiàn)表1。

從表1可以看出，3-甲基芬太尼類化合物哌啶環(huán)1-位取代基與苯乙基相當(dāng)?shù)幕钚杂小?、、、、、、、、、、、、，主要是烯烴、取代烯烴和芳香烴類。另外，接連苯乙基的亞甲基被羥基取代即，活性最強(qiáng)，被巰基取代活性相當(dāng)，但相應(yīng)的取代烯烴結(jié)構(gòu)活性反而下降，見(jiàn)表2和表3。

表2中所列的結(jié)構(gòu)幾乎都是3-甲基芬太尼類活性最強(qiáng)的。從表2和表3中可以看出：①二苯羥乙基的活性與苯羥乙基相當(dāng)，但隨亞甲基鏈的增加而減弱；②1-位上的大基團(tuán)似乎不影響活性；③亞甲基β-位上含氧原子基團(tuán)，對(duì)活性的提高有較大的貢獻(xiàn)；④順式異構(gòu)體較反式異構(gòu)體活性強(qiáng)，約強(qiáng)1個(gè)數(shù)量級(jí)。

2.2 4-甲氧羰基芬太尼類化合物1-位結(jié)構(gòu)修飾

芬太尼類化合物哌啶環(huán)4-位引入個(gè)適當(dāng)?shù)臉O性基團(tuán)能大大增強(qiáng)該類化合物的鎮(zhèn)痛活性。如在4位上引入甲氧甲基、苯基、甲氧羰基，乙酰氧基等。最令人興奮的是，4位引入甲氧羰基基團(tuán)的芬太尼類化合物結(jié)構(gòu)類型，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的麻醉鎮(zhèn)痛強(qiáng)度最強(qiáng)的結(jié)構(gòu)類型，其鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)度較之4-甲氧甲基對(duì)活性有更重要的作用[20]。

研究表明，哌啶環(huán)位1-取代基中β位上基團(tuán)的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)對(duì)鎮(zhèn)痛活性有顯著影響。值得注意的是，一系列取代烯丁基化合物顯示了很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性。烯丁基的乙基鏈上引入甲基，鎮(zhèn)痛活性略有降低；而雙鍵上引入甲基或氯原子能保持或增加活性。在該類化合物中，1-β-苯乙基的苯環(huán)可以用取代乙烯基替代。當(dāng)雙鍵與哌啶環(huán)環(huán)堿性氮原子之間由相隔兩個(gè)碳原子縮短到相隔一個(gè)碳原子時(shí)，鎮(zhèn)痛活性則顯著降低，這與芬太尼系列中1-芐基化合物的活性顯著低于1-β-苯乙基化合物相一致。如果1-位取代是烷基鏈，化合物活性可能與烷基鏈的長(zhǎng)短有關(guān)，而且主鏈為烷基的化合物活性明顯低于相應(yīng)的含烯鍵化合物。這表明1-β-烯乙基烯鍵的存在對(duì)產(chǎn)生強(qiáng)效鎮(zhèn)痛活性有重要作用。其他1-β-取代基為多重鍵的化合物，其鎮(zhèn)痛活性均低于相應(yīng)1-β-乙烯乙基化合物，活性隨重鍵的極性增大而減弱[21]。

表1 1-位取代-3-甲基芬太尼類化合物結(jié)構(gòu)與活性數(shù)據(jù)（一）

（續(xù)表1）

表2 1-位取代-3-甲基芬太尼類化合物結(jié)構(gòu)與活性數(shù)據(jù)（二）[16]

表3 1-位取代-3-甲基芬太尼類化合物結(jié)構(gòu)與活性數(shù)據(jù)（三）[5]

在1-β取代胺基乙基的化合物中，取代基為脂肪烴的化合物未顯示出鎮(zhèn)痛活性，而取代基為苯基時(shí)，特別是N-甲基苯胺基化合物顯示出強(qiáng)效活性。顯然，在取代芬太尼化合物中，1-位側(cè)鏈位置存在適宜活性基團(tuán)對(duì)產(chǎn)生強(qiáng)效麻醉活性是必須的[23]。當(dāng)苯胺基為其電子等排體的苯氧基取代，鎮(zhèn)痛活性顯著降低其原因是由于氮原子與氧原子之間的電性差異，還是由于苯環(huán)在空間的排布不同，有待探討。1-β-苯乙基的苯環(huán)以某些芳、雜或脂環(huán)取代仍能保持強(qiáng)效鎮(zhèn)痛活性[21]。

如果在4-甲氧羰基芬太尼化合物1-位苯環(huán)的對(duì)位引入某些烷化基團(tuán)后，盡管仍然保持其嗎啡樣鎮(zhèn)痛活性，但其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于4-甲氧羰基芬太尼本身，這說(shuō)明一位苯環(huán)位置上的取代基的空間效應(yīng)對(duì)鎮(zhèn)痛活性有較大影響[22]，見(jiàn)表4。

表4 1-位取代-4-甲氧羰基芬太尼類化合物結(jié)構(gòu)與活性數(shù)據(jù)[21]

（續(xù)表4）

表5 1-位取代-3-甲基-4-甲氧羰基芬太尼類化合物結(jié)構(gòu)與活性數(shù)據(jù)[22]

從表4可以看出，哌啶環(huán)1-位N上β亞甲基上直接連接烯烴、取代烯烴、芳香基（六元或五元環(huán)）活性較高，比3-甲基芬太尼類化合物高，其活性基團(tuán)強(qiáng)弱程度幾乎與3-甲基芬太尼類化合物相一致。

2.3 3-甲基-4-甲氧羰基芬太尼類化合物1-位結(jié)構(gòu)修飾

3-甲基4-甲氧羰基芬太尼類化合物是一類鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)度與3-甲基芬太尼類和4-甲氧羰基芬太尼類相當(dāng)?shù)膹?qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛劑。比較一組1-位取代基相同的3-甲基4-甲氧羰基基芬太尼類、3-甲基芬太尼類和4-甲氧羰基芬太尼類化合物的鎮(zhèn)痛活性，發(fā)現(xiàn)前者的構(gòu)效關(guān)系更類似于3-甲基芬太尼類。二者1-位上的苯乙基被取代烯丁基替代后鎮(zhèn)痛活性明顯降低，而被2-羥基-2-苯乙基替代后活性提高[24]，見(jiàn)表5。

表5數(shù)據(jù)表明，3-甲基-4-甲氧羰基芬太尼類化合物與4-甲氧羰基芬太尼類化合物相比，鎮(zhèn)痛活性并沒(méi)有提高。其順式異構(gòu)體的活性與4-甲氧羰基芬太尼類化合物相當(dāng)，而反式異構(gòu)體的活性則與3-甲基芬太尼類化合物相當(dāng)。

3 芬太尼類似物的高效活性基團(tuán)總結(jié)

根據(jù)上述幾個(gè)表的數(shù)據(jù)，我們對(duì)芬太尼類似物的取代基高效活性基團(tuán)做了初步總結(jié)（圖5）：

圖5 芬太尼類活性化合物的基本架構(gòu)

下面是已經(jīng)合成過(guò)并具有高鎮(zhèn)痛的基團(tuán)：

R1=、、、、、、、、、、、、、、、、等；R2= H、-CH3；R3=、、-CH2OCH3、、等；R4=-CH2CH3、-CH2=CH2、-CHFCH3、、、、、等；R5=、、、、、、、等。

半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，人們對(duì)芬太尼類化合物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)修飾研究，合成了大量的具有高活性的物質(zhì)，一般認(rèn)為具有高活性的化合物應(yīng)具備如下結(jié)構(gòu)：①1-位哌啶環(huán)上的氮原子和4-位酰胺上的?；擎?zhèn)痛活性所必需的。②R1基團(tuán)必須是不飽和基團(tuán)或具有π電子云結(jié)構(gòu)的負(fù)電荷中心基團(tuán)：芳香基、取代烯或環(huán)烯基、酰基等基團(tuán)，其中R1和哌啶環(huán)之間必須具有2個(gè)亞甲基，多于或少于兩個(gè)亞甲基活性降低，同時(shí)α位亞甲基如果連接非氫以外的其他基團(tuán)活性也減低。③R2為氫原子或甲基，乙基或體積更大基團(tuán)活性降低。④R3為甲氧羰基、乙?；?、甲氧甲基、乙酰氧基、芳香基等基團(tuán)，基團(tuán)體積增大，活性降低；其中甲氧羰基活性最高，甲氧甲基活性最低，但甲氧甲基安全比最大。⑤R4為丙基、丙烯基、環(huán)丙基及其他的鹵代酰基、噻吩基、呋喃基等，基團(tuán)體積過(guò)?。ㄈ鏗、乙基等）或者過(guò)大都會(huì)使活性降低；其中環(huán)丙基活性最高，但安全性最小。⑥R5為芳香基團(tuán)或具有一定剛性結(jié)構(gòu)的小分子不飽和基團(tuán)，對(duì)結(jié)構(gòu)起到支撐作用。⑦R3為氫，R2為甲基時(shí)，活性大大增加；當(dāng)R2為氫，R3為甲氧羰基時(shí)，活性也大大增加；當(dāng)R2為甲基，R3為甲氧甲基時(shí)活性與其中一個(gè)基團(tuán)為氫時(shí)相當(dāng)。R2為甲基，R3為氫或者甲氧羰基時(shí)，化合物有旋光異構(gòu)和順?lè)串悩?gòu)現(xiàn)象，其中，順式結(jié)構(gòu)活性高于反式結(jié)構(gòu)的活性。

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