磁化傳遞成像及其在精神疾病中的研究現(xiàn)狀

張?bào)w江 綜述，龔啟勇 審校

磁化傳遞(magnetization transfer，MT)是一種選擇性的組織信號(hào)抑制技術(shù)，磁化轉(zhuǎn)移成像(magnetization transfer imaging，MTI)是利用物理方法而不是化學(xué)方法來增加組織間的對(duì)比度，最初由Wollfo和Balaben在1989年提出[1]，此后廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、心臟、肝臟等。在MR成像過程中通過MT技術(shù)可以有目的地增加圖像對(duì)比、獲得更多的組織結(jié)構(gòu)信息,大量研究表明其對(duì)微觀病變的顯示較常規(guī)MRI敏感。本文就磁化傳遞成像的技術(shù)原理及其在精神疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MTI的基本原理及主要用途

1.1 基本原理

人體組織水分子存在兩種不同狀態(tài)，即自由運(yùn)動(dòng)的水分子(自由池)和與大分子蛋白質(zhì)結(jié)合的水分子(結(jié)合池)，結(jié)合池的T2信號(hào)很短(小于1 ms)，常規(guī)MRI采集不到信號(hào)。由于結(jié)合水的進(jìn)動(dòng)頻率較寬，跨越自由水中心頻率±2000 Hz。因此，在常規(guī)射頻脈沖之前，使用偏離自由水共振中心頻率的脈沖(一般為1200 Hz)，使組織中結(jié)合水被激發(fā)而飽和，自由水幾乎不受影響,但結(jié)合水與自由水中的質(zhì)子始終不停地進(jìn)行快速的化學(xué)交換，處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，導(dǎo)致部分自由水被飽和，相應(yīng)組織信號(hào)強(qiáng)度下降,這種結(jié)合水把飽和的磁化狀態(tài)傳遞給自由水的過程稱為磁化傳遞或磁化轉(zhuǎn)移[2]。

1.2 主要用途

磁化傳遞技術(shù)是一種較新的且在各種場強(qiáng)磁共振掃描儀上均可使用MR技術(shù),在臨床上的用途主要分兩類:增大對(duì)比度及提供組織特征[2]，后者通過磁化傳遞率(magnetization transfer ratio，MTR)對(duì)組織信息進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，由下列公式計(jì)算：

其中M0代表未使用飽和脈沖序列時(shí)興趣區(qū)的信號(hào)值，Ms代表使用飽和脈沖成像時(shí)興趣區(qū)的信號(hào)值[3]。

(1)增大對(duì)比度 MTI增大組織對(duì)比度的理論基礎(chǔ)是偏共振飽和脈沖能抑制組織的信號(hào)強(qiáng)度，由于不同組織具有不同的MT效應(yīng)，其信號(hào)受抑制程度不一致，從而導(dǎo)致不同組織間的圖像對(duì)比增加。MTI增大對(duì)比度的主要臨床應(yīng)用有：①時(shí)間飛越法磁共振血管成像(time of flow magnetic resonance angiography，TOF-MRA)：由于血管內(nèi)血液是半固體，磁化傳遞率低，且新流入層面的血液受到的偏共振飽和較周圍組織小，利用MT技術(shù)可以更好地抑制周圍靜止組織的信號(hào)，因而增加了流動(dòng)血液與靜止組織的對(duì)比，使小血管能清晰顯示。袁越等[4]利用磁化傳遞對(duì)比(MTC) TOF-MRA研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)小血管顯示及小的動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、海綿狀血管瘤的顯示較3D-TOF和3D-PC-MRA優(yōu)越。林祺等[5]對(duì)腦腫瘤行MT-MRA研究，發(fā)現(xiàn)其可清楚地顯示“腫瘤染色”與鄰近血管或病理血管的不同視角三維空間關(guān)系，臨床醫(yī)師據(jù)此對(duì)8例鞍區(qū)和鞍旁腫瘤有效選擇了治療方式(5例腫瘤部分手術(shù)切除, 3例作?刀治療)，減少了并發(fā)癥的發(fā)生。②用于增強(qiáng)掃描：MRI增強(qiáng)掃描的原理是對(duì)比劑(Gd-DTPA)使組織的T1值縮短，且其短T1效應(yīng)只作用于自由水，與MT技術(shù)對(duì)組織信號(hào)的抑制無關(guān)，而MT技術(shù)降低了周圍組織的信號(hào)強(qiáng)度，因而增加了被強(qiáng)化組織與周圍組織的對(duì)比，對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的顯示率明顯提高，尤其是腦內(nèi)小的轉(zhuǎn)移瘤。苗英等[6]對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移研究發(fā)現(xiàn)，采用T1WI對(duì)比增強(qiáng)MT技術(shù)的圖像對(duì)比噪聲比(C/Ns)較常規(guī)增強(qiáng)C/Ns值高，T1WI增強(qiáng)MT技術(shù)比常規(guī)增強(qiáng)能顯示更多的轉(zhuǎn)移灶數(shù)目。

(2)提供組織特征 研究表明MTR依賴于大分子物質(zhì)的生物化學(xué)與生物物理特性以及大分子的含量，不同組織具有不同的MTR，通過對(duì)組織的磁化傳遞半定量或定量分析，可以間接反映組織中大分子蛋白含量的變化，了解生物組織特性。目前MTR分析方法有[7]：①感興趣區(qū)法(ROI)：可用于單發(fā)病灶及常規(guī)MRI表現(xiàn)正常的灰白質(zhì)測量。②平均MTR分析法：以T2WI或T1WI上的可見病灶平均MTR為基礎(chǔ)，了解病變組織受損的嚴(yán)重程度。③MTR畫線法：MTR值疊加到MR圖像上，可以顯示MTR圖所不能顯示的微小病變邊界。④直方圖法：最常用的參數(shù)有直方圖的峰高、峰的位置及平均MTR。⑤基于體素的全腦分析法：利用標(biāo)準(zhǔn)化的解剖空間和逐體素分析，允許研究者在不知道病變分布情況下進(jìn)行全腦分析，受觀察者影響較小，能從宏觀和微觀兩個(gè)方面對(duì)全腦或某個(gè)特殊部位分析病變情況。

2 MTI在精神疾病中的應(yīng)用

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)精神疾病存在腦形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究主要集中在腦皮質(zhì)的研究，認(rèn)為皮質(zhì)萎縮在精神疾病中有重要作用。近年來研究認(rèn)為精神疾病也存在著白質(zhì)的異常，而研究白質(zhì)改變的主要影像技術(shù)(尤其是白質(zhì)微觀變化)是擴(kuò)散張量成像(DTI)和MTI，DTI技術(shù)中最常用的指標(biāo)—各向異性分?jǐn)?shù)(FA)反映的是白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的方向性，即白質(zhì)完整性的程度。MTI檢查常用指標(biāo)MTR則反映的是白質(zhì)髓鞘化程度和軸突密度[8-10]，灰質(zhì)和皮層下核MTR則反映的是神經(jīng)元數(shù)量、大小的變化以及組成細(xì)胞膜蛋白質(zhì)和磷脂的變化。盡管MTI在精神疾病中的研究不多，但已有文獻(xiàn)表明其對(duì)精神疾病的病理生理機(jī)制研究及微觀神經(jīng)病理變化的探測具有重要作用，現(xiàn)總結(jié)如下：

2.1 精神分裂癥

精神分裂癥(schizophrenia)是一種嚴(yán)重影響人類健康主要的精神疾病之一,其人群發(fā)病率大約1%，常常給社會(huì)及家庭造成很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但其確切的病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚。自Smith等[11]首次用MRI對(duì)精神分裂癥進(jìn)行研究以來，基于MRI無創(chuàng)、無輻射及軟組織分辨率高等特點(diǎn)，能活體清楚顯示腦灰質(zhì)輪廓，20多年來，為精神分裂癥腦結(jié)構(gòu)異常提供了令人注目的證據(jù)，常見腦結(jié)構(gòu)異常有：側(cè)腦室及第三腦室擴(kuò)大，內(nèi)側(cè)顳葉、顳上回體積縮小及額葉異常[12]。然而，常規(guī)MRI不能檢出早期精神分裂癥患者的微觀變化。作為結(jié)構(gòu)影像學(xué)(常規(guī)MRI、高分辨3D-T1WI及DTI)的補(bǔ)充手段，研究顯示MTI對(duì)腦微觀神經(jīng)病理變化較敏感。自2000年[13]首次用MTI研究精神分裂癥中以來， 其在精神分裂癥的研究逐漸增多，不僅能探測其白質(zhì)變化，還可檢出精神分裂癥患者腦灰質(zhì)的異常。Foong等[13]用ROI方法研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者雙側(cè)顳葉白質(zhì)MTR下降(P＜0.001)，患者左、右額葉MTR值存在相關(guān)性，提示半球間的連接可能存在微觀差異，認(rèn)為顳葉微觀變化可能與髓鞘和軸突異常有關(guān)。隨后，研究小組[14]用基于體素的MTR分析法研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在無體積縮小時(shí)，額葉和顳葉腦區(qū)皮質(zhì)MTR彌漫性下降，且雙側(cè)頂枕葉皮質(zhì)及胼胝體膝部的MTR下降與精神分裂癥患者的陰性癥狀相關(guān)。另有研究者[15]結(jié)合容積MRI和MTI用基于體素的全腦分析法研究發(fā)現(xiàn)，即使體積分析沒有發(fā)現(xiàn)異常，MTI也揭示患者雙側(cè)前額中回皮質(zhì)、島葉及聯(lián)合白質(zhì)纖維束的MTR下降，認(rèn)為精神分裂癥患者病初即存在不能用腦萎縮解釋的灰、白質(zhì)異常。其研究小組進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)平滑追蹤異常精神分裂癥患者主要與右側(cè)前額葉皮質(zhì)MTR下降有關(guān)，反掃視異?；颊吲c右內(nèi)側(cè)額上回皮質(zhì)體積有關(guān)而與MTR值無關(guān)，揭示了精神分裂癥患者的眼動(dòng)異常與特定部位的腦結(jié)構(gòu)異常有關(guān)[16]。最近，Price等[17]研究發(fā)現(xiàn)組間存在體積差異的腦區(qū)其MTR值更低，表明兩者的變化存在相關(guān)性，MTI揭示額顳區(qū)異常(表明軸突和髓鞘變化)比常規(guī)MRI探測的范圍更大。

Kubicki等[18]聯(lián)合應(yīng)用DTI和MTI研究了21例慢性精神分裂癥，發(fā)現(xiàn)兩種檢查技術(shù)揭示的異常腦區(qū)有相同的，如穹窿、胼胝體FA值和MTR均降低，也有不同的腦區(qū)，MTI沒有發(fā)現(xiàn)扣帶束、弓狀束異常，而DTI發(fā)現(xiàn)其FA值降低。另外，精神分裂癥患者右側(cè)扣帶束后部MTR下降而FA值無變化。有趣的是，最近Mandl等[19]用基于纖維束的ROI方法研究了精神分裂癥患者胼胝體膝部及雙側(cè)鉤束FA值和MTR值變化，發(fā)現(xiàn)兩組間FA值無差異，而精神分裂癥組右側(cè)鉤束的MTR較正常對(duì)照升高，認(rèn)為右側(cè)鉤束MTR升高的原因或許有其特殊的生理意義：①反映右側(cè)鉤束髓鞘化程度增高，提示右側(cè)額葉與顳葉功能連接增加，從而導(dǎo)致信息傳遞較快；②鉤束的MTR升高或許是對(duì)左側(cè)鉤束功能破壞的補(bǔ)償，因有研究報(bào)道精神分裂癥患者左側(cè)鉤束FA值降低；③T1弛豫時(shí)間的延長也可能是其MTR升高的原因。上述兩篇聯(lián)合應(yīng)用DTI和MTI技術(shù)對(duì)精神分裂癥的研究結(jié)果表明，作為兩種對(duì)腦白質(zhì)微觀神經(jīng)病理變化探測較敏感的技術(shù)(DTI及MTI)，對(duì)腦白質(zhì)微觀變化的顯示互為補(bǔ)充，兩者的聯(lián)合應(yīng)用有助于更好地理解精神分裂癥的病理變化。Kalusa等[20]研究也提示多種MRI方法的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)精神分裂癥患者特定腦區(qū)活體微觀變化檢測提供了一種新的觀點(diǎn)，作者用3種方法(定量MTI、DTI和高分辨率3D-MRI)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)3D MRI容積法顯示患者組杏仁體原始體積縮小，DTI研究發(fā)現(xiàn)患者者杏仁體FA降低，定量磁化傳遞成像像(qMTI)結(jié)合池T2時(shí)間或自由池的T1時(shí)間有組間差異。

2.2 抑郁癥(depression)

抑郁癥作為一種主要的精神疾病，被認(rèn)為是世界范圍內(nèi)帶病生存致殘的主要原因之一，隨著社會(huì)的發(fā)展，人類生存壓力的增加，其發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)，嚴(yán)重影響人類健康，造成社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問題日益嚴(yán)重，最近的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的每月總患病率達(dá)6%[21]。盡管關(guān)于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制已有大量研究，但其確切的發(fā)病原因及病理生理機(jī)制仍不清楚。傳統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)集中認(rèn)為是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平降低所致，最近有研究者[22]認(rèn)為抑郁癥可能由遺傳因素的累積影響、兒童期的負(fù)性事件以及當(dāng)前或近期的生活壓力引起。神經(jīng)解剖學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為與邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路異常有關(guān)[23]，盡管目前的結(jié)果存在不一致，但許多結(jié)構(gòu)MRI研究也表明抑郁癥存在邊緣葉和皮層結(jié)構(gòu)異常。有趣的是，杏仁體體積在病程進(jìn)展中是動(dòng)態(tài)變化的，抑郁早期表現(xiàn)為杏仁體體積增大[24]，晚期表現(xiàn)為體積縮小[25]。結(jié)構(gòu)影像報(bào)道結(jié)果的不一致或許由于樣本的差異、研究方法的不同以及干預(yù)措施等引起，當(dāng)然也可能部分研究的樣本本身沒有大體形態(tài)結(jié)構(gòu)的異常所致。基于此，有研究者用MTI對(duì)抑郁癥進(jìn)行了研究，但主要集中在老年性抑郁癥。Wychoff等[26]研究發(fā)現(xiàn)白質(zhì)MTR與mI/Cr、MTR與(NAA+NAAG)/Cr存在相關(guān)性，而灰質(zhì)或白質(zhì)MTR與NAA/Cr、Cho/Cr之間無相關(guān)性，認(rèn)為白質(zhì)大分子蛋白池MTR下降與mI及NAA含量有關(guān)，或許提示老年性重性抑郁(MDD)患者的病理生理變化。Kumar等[27]用MTR研究了老年性MDD患者表現(xiàn)正常的白質(zhì)和皮層下核(包括尾狀核、殼核、胼胝體壓部及膝部、額枕葉白質(zhì))，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在常規(guī)MRI檢查陰性情況下，MTI發(fā)現(xiàn)胼胝體膝部和壓部、右側(cè)尾狀核、殼核和枕葉白質(zhì)MTR值下降，這些變化為情緒障礙患者神經(jīng)元連接提供重要生物學(xué)基礎(chǔ)，也提示其在老年性抑郁癥病理生理中的作用。研究者[28]同時(shí)還對(duì)比研究了2型糖尿病伴重性抑郁癥(MDD)、不伴重性抑郁和正常對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴MDD組患者雙側(cè)尾狀核頭部MTR降低，而不伴MDD組MTR在伴MDD組糖尿病和正常對(duì)照組之間，此研究提示皮層下結(jié)構(gòu)(尾狀核)對(duì)2型糖尿病患者的抑郁癥狀具有生理學(xué)意義。Gunning-Dixon等[29]研究發(fā)現(xiàn)老年MDD患者左側(cè)半球額葉-紋狀體和邊緣區(qū)多個(gè)腦區(qū)MTR降低，包括左側(cè)豆?fàn)詈送鈧?cè)白質(zhì)、背外側(cè)前額葉、背側(cè)前扣帶等腦區(qū)，表明老年MDD存在額葉紋狀體及邊緣區(qū)髓鞘完整性降低，進(jìn)一步支持了抑郁癥邊緣葉-紋狀體環(huán)路異常的神經(jīng)解剖觀點(diǎn)，從而為DTI研究所提示的白質(zhì)纖維束完整性改變提供了補(bǔ)充信息。

以往對(duì)抑郁癥的研究表明結(jié)構(gòu)MRI能用來對(duì)罹患老年人抑郁腦異常進(jìn)行定性和定量，以及預(yù)測其治療反應(yīng)。但Hoptman等[30]在一篇綜述中評(píng)價(jià)了各種MRI檢查方法作用及其局限性，包括形態(tài)學(xué)方法、DTI、MTI、T2弛豫及磁共振波譜(MRS)，認(rèn)為有效的聯(lián)合應(yīng)用多種方法能增加神經(jīng)影像獲得的知識(shí)和從概念上提高對(duì)老年性抑郁癥的認(rèn)識(shí)。最近，四川大學(xué)華西醫(yī)院研究小組對(duì)比研究了一組難治性抑郁癥(treatment-refractory depression，TRD)患者的MTR和基于體素形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry，VBM)變化，VBM是一種能夠客觀、敏感地發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)，特別是腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)(體積或密度)改變的自動(dòng)化全腦分析方法。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TRD組在VBM無任何腦灰、白質(zhì)體積及密度變化時(shí)，MTI技術(shù)發(fā)現(xiàn)TRD患者右側(cè)半球前扣帶、島葉、尾狀核尾部和杏仁體-海馬旁回區(qū)MTR降低，相關(guān)分析揭示雙側(cè)顳下回MTR與抑郁評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，左側(cè)額葉白質(zhì)MTR與病程呈負(fù)相關(guān)，表明MTI技術(shù)能較早且敏感地發(fā)現(xiàn)無確切腦形態(tài)學(xué)異常TRD患者的腦微觀神經(jīng)病理變化[31]。

2.3 雙相情感障礙(bipolar disorder，BP)

傳統(tǒng)認(rèn)為雙相情感障礙是一種兩次發(fā)作間可以完全恢復(fù)的復(fù)發(fā)性疾病，沒有神經(jīng)病理學(xué)異常變化。最近認(rèn)識(shí)到多數(shù)雙相情感障礙預(yù)后較差，其認(rèn)知缺陷是持久的，腦結(jié)構(gòu)、功能及代謝研究提示BP患者扣帶回及前額葉皮質(zhì)存在異常，從而引起了研究者對(duì)BP的神經(jīng)病理研究興趣，病理及尸檢證實(shí)前扣帶膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元數(shù)量、密度及大小減少，但尸檢本身的缺陷為神經(jīng)影像學(xué)研究提供了可能，尤其是早期的病理變化。Bruno等[32]聯(lián)合應(yīng)用MTI和VBM兩種方法研究發(fā)現(xiàn)BP組右側(cè)扣帶回膝下區(qū)及鄰近的白質(zhì)MTR下降，VBM未發(fā)現(xiàn)兩組間灰白質(zhì)的體積差異。其研究小組[33]進(jìn)一步探討了雙相情感障礙患者腦結(jié)構(gòu)異常與認(rèn)知成績之間的關(guān)系以及兩種臨床亞型之間的差別，發(fā)現(xiàn)BP組發(fā)病前與發(fā)病時(shí)IQ之間的差異與左側(cè)顳上回、鉤和海馬旁回的MTR下降有關(guān)，BP II型患者病變范圍更廣，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)顳上回白質(zhì)體積也與IQ不同有關(guān)， BP患者額、顳葉異常和IQ下降相關(guān)，提示持續(xù)的抑郁或許是BPII型的關(guān)鍵病理生理因素，或許說明了BP II型是一種發(fā)展過程中高危認(rèn)知異常的臨床類型。

2.4 抽動(dòng)穢語綜合征(tourette syndrome，TS)

TS是以進(jìn)行性發(fā)展的多部位運(yùn)動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)為特征的抽動(dòng)障礙，部分患者伴有強(qiáng)迫、攻擊及注意缺陷等行為障礙。研究認(rèn)為TS的病理生理機(jī)制與額葉-紋狀體環(huán)路有關(guān)。大多數(shù)容積MRI研究發(fā)現(xiàn)TS患者基底節(jié)體積縮小[34]，同時(shí)可伴基底節(jié)不對(duì)稱[35]，但也存在不一致的報(bào)道，如Garraux等[36]用VBM研究發(fā)現(xiàn)，成人TS患者左側(cè)中腦灰質(zhì)體積增大，而兒童TS患者雙側(cè)腹側(cè)殼核灰質(zhì)體積增大，左側(cè)海馬旁回體積縮小。大量證據(jù)表明TS患者體積的變化受共病、年齡、性別及用藥等因素影響，為排除其相關(guān)因素對(duì)TS患者腦病理變化的影響，最近，Müller-Vahl等[37]用VBM和MTI技術(shù)探討了未用藥且無共病的TS患者，發(fā)現(xiàn)TS患者右側(cè)內(nèi)側(cè)額回、雙側(cè)額下回和右側(cè)扣帶回白質(zhì)MTR降低，抽動(dòng)的嚴(yán)重程度與雙側(cè)額上回、左側(cè)額下回、右側(cè)前扣帶回及雙側(cè)頂-顳-枕區(qū)相關(guān)皮質(zhì)MTR呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步支持TS患者額葉-紋狀體環(huán)路異常，表明額葉聯(lián)合相關(guān)纖維束的異常導(dǎo)致扣帶與基底節(jié)功能的去抑制。

總之，MTI作為一種相對(duì)較新的MRI技術(shù)，盡管在精神疾病的研究仍不多，但目前的研究結(jié)果表明，其不僅對(duì)腦白質(zhì)病變的微觀神經(jīng)病理變化較常規(guī)MRI敏感，而且可用于研究腦灰質(zhì)的微觀變化，尤其是在探測精神疾病早期的變化已顯示其潛在作用，即使VBM研究未發(fā)現(xiàn)灰白質(zhì)體積變化時(shí)，MTI也可揭示其潛在病理改變，可作為結(jié)構(gòu)影像學(xué)(DTI、容積MRI及VBM)的有效補(bǔ)充技術(shù)。在未來，利用MTI與反映腦代射變化的MRS及腦功能變化的血氧水平依賴功能磁共振成像(BOLD-fMRI)相結(jié)合進(jìn)行研究，將有助于我們更好地探討和理解精神疾病的病理生理機(jī)制，為精神疾病的治療和療效監(jiān)測提供理論依據(jù)。

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