局部區(qū)域晚期鼻咽癌同期放化療聯(lián)合輔助化療不良反應(yīng)的臨床分析

陳燕 梁子彬 王思陽(yáng) 丁秋娥 程志斌

局部區(qū)域晚期鼻咽癌同期放化療聯(lián)合輔助化療不良反應(yīng)的臨床分析

陳燕 梁子彬 王思陽(yáng) 丁秋娥 程志斌

目的 探討局部區(qū)域晚期鼻咽癌同期放化療聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療的治療毒性及治療順應(yīng)性。方法 選取中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院放療科2007年6月至2009年12月44例鼻咽非角化型癌(WHO病理分型),第六版A JCC分期Ⅲ-I Vb期(T3-4N1或N2-3M0)的患者入組。將患者隨機(jī)分為同期放化療組(對(duì)照組)和同期放化療聯(lián)合輔助化療組(試驗(yàn)組)。兩組均采用根治性常規(guī)分割放療,放療期間均同時(shí)給予順鉑40mg/m2,d1,1次/周,連續(xù)7次。試驗(yàn)組患者放療結(jié)束后1個(gè)月開(kāi)始輔助化療,采用順鉑80mg/m2,d1,5-氟尿嘧啶800mg/m2d1-5,每四周一個(gè)療程,共三個(gè)療程。結(jié)果采用意向性分析,比較兩組治療毒性及順應(yīng)性。結(jié)果 兩組病例的性別、年齡、一般狀況評(píng)分、分期方法及臨床分期等均具有可比性。兩組36.4%(16/44)患者完成7次同期化療,81.8%(36/44)患者完成6次同期化療, 90.9%(40/44)患者完成5次同期化療。試驗(yàn)組72.7%(16/22)患者完成3個(gè)療程輔助化療。全組放療期間3級(jí)以上急性毒性反應(yīng)為79.5%(35/44)。輔助化療期間試驗(yàn)組89.4%(17/19)患者發(fā)生3級(jí)以上毒性反應(yīng)。結(jié)論 局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者使用同期放化療聯(lián)合輔助化療是NCCN推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療。本研究試驗(yàn)組比對(duì)照組治療毒性大,順應(yīng)性差,建議對(duì)局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者進(jìn)行分層治療,根據(jù)年齡、臨床分期、一般狀況評(píng)分進(jìn)行分層,改善治療順應(yīng)性。

鼻咽癌;同期放化療;輔助化療;治療毒性

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年6月至2009年12月中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院放療科44例入組條件合格的鼻咽癌初診患者。入組標(biāo)準(zhǔn):年齡18～70歲;病理診斷為鼻咽非角化型癌WHO病理分型);腫瘤分期為T(mén)3-4N1或N2-3(根據(jù)第六版JCC分期);無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù);KPS≥70;肝功能正常(ALT、ST≤1.5ULN);腎功能:肌酐清除率≥60 ml/m in;無(wú)血液病,外周血血常規(guī):W BC≥4×109/L,HGB≥90 g/L且PLT≥100 ×109/L;簽署知情同意書(shū);采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為同期放、化療聯(lián)合輔助化療組(試驗(yàn)組22例),同期放、化療組(對(duì)照組22例),詳見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 所有患者均采用根治性常規(guī)分割放療。①照射野設(shè)計(jì):根據(jù)患者臨床和CT/MRI掃描所示的腫瘤范圍,采用低熔點(diǎn)鉛擋塊不規(guī)則野,以雙側(cè)面頸聯(lián)合野為主;②放療方法及劑量:常規(guī)分割2Gy/次,5次/周,原發(fā)病灶累積劑量給予70 Gy,頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)劑量給予66～70 Gy,預(yù)防劑量給予50 Gy。試驗(yàn)組及對(duì)照組放療期間給予順鉑40mg/m2,d1, 1次/周,連續(xù)7次,試驗(yàn)組患者放療結(jié)束后1個(gè)月開(kāi)始輔助化療,采用順鉑80 mg/m2,d1及5-氟尿嘧啶800mg//m2d1-5,每四周一個(gè)療程,共三個(gè)療程;③劑量調(diào)整原則:同期化療無(wú)劑量調(diào)整。輔助化療劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)如下。

表1

發(fā)生2級(jí)粘膜炎,5-氟尿嘧啶減量200 mg/m2;發(fā)生3級(jí)以上粘膜炎,5-氟尿嘧啶減量400mg/m2。發(fā)生粘膜炎后需待粘膜炎完全修復(fù)后方能開(kāi)始下一療程化療。發(fā)生藥物過(guò)敏者立即停藥且不再給予化療。

1.3 毒性反應(yīng)評(píng)價(jià) 比較兩組治療急性毒性反應(yīng),放射性皮炎、粘膜炎、口干、吞咽困難屬于放療反應(yīng),采用RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),系統(tǒng)毒性采用CTCVE3.0為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)患者每個(gè)療程最嚴(yán)重毒性反應(yīng)等級(jí),記錄≥3級(jí)毒性反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 兩組病例資料的一般特征如年齡、性別等的比較采用如下方法:連續(xù)性變量t檢驗(yàn),離散型或有序變量用χ2檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)比較兩組治療毒性反應(yīng)發(fā)生率,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)P＜0.05。采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 病例特征 兩組病例的性別、年齡、活動(dòng)狀態(tài)、分期方法及臨床分期等均具有可比性,(表1)。中位隨訪時(shí)間16個(gè)月1～31個(gè)月),44例(100%)患者完成隨訪。

表2 兩組病例一般資料比較

2.2 治療順應(yīng)性及毒性反應(yīng) 全部100%(44/44)患者按計(jì)劃完成放療。36.4%(16/44)患者完成7次同期化療,81.8% 36/44)患者完成6次同期化療,90.9%(40/44)患者完成5次同期化療。28例患者因白細(xì)胞下降或胃腸道反應(yīng)未能完成計(jì)劃療程數(shù),是同期化療不能完成的主要原因。72.7% (16/22)患者完成3個(gè)療程輔助化療。86.4%(19/22)患者完成2個(gè)療程輔助化療。3例患者拒絕接受輔助化療,是輔助化療不能完成的主要原因。6例患者因治療毒性未能完成全部輔助化療。

放療期間3級(jí)以上急性毒性反應(yīng)為79.5%(35/44)。輔助化療期間試驗(yàn)組78.9%(15/19)患者發(fā)生3級(jí)毒性反應(yīng),4級(jí)以上毒性反應(yīng)發(fā)生率10.5%(2/19)。

3 討論

局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者使用同期放化療聯(lián)合輔助化療是美國(guó)國(guó)家癌癥協(xié)作網(wǎng)(NCCN)治療指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療。同期放化療是指在放射治療的同時(shí)使用化療,其應(yīng)用的理論依據(jù)在于①化療使腫瘤細(xì)胞同步化,增加腫瘤的放射敏感性;②化療干擾腫瘤細(xì)胞亞致死損傷的修復(fù);③化療可直接殺滅腫瘤細(xì)胞。輔助化療是在放射治療后進(jìn)行的化療。理論上,其作用是殺滅放射治療后局部區(qū)域殘留的腫瘤細(xì)胞及全身亞臨床的轉(zhuǎn)移灶,并有可能推遲遠(yuǎn)處器官發(fā)生轉(zhuǎn)移的時(shí)間[5]。

RTOG0099、新加波W ee等分別進(jìn)行同期放、化療聯(lián)合輔助化療對(duì)比單純放療的前瞻性研究,結(jié)果顯示化療提高總生存率、無(wú)瘤生存率和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率[1,6]。香港瑪麗醫(yī)院曾報(bào)道一項(xiàng)歷史對(duì)照研究結(jié)果,試驗(yàn)組采用0099試驗(yàn)相同的化療方案,試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者對(duì)該方案的順應(yīng)性較差,僅62%的患者完成同期化療,40%的患者完成輔助化療[7]。中山大學(xué)腫瘤防治中心報(bào)道一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期臨床研究,同期化療方案順鉑40mg/m2,d1,1次/周,連續(xù)7次,輔助化療放療結(jié)束后1個(gè)月開(kāi)始輔助化療,采用順鉑80 mg/m2,d1,5-氟尿嘧啶800 mg/m2d1-5,每四周一個(gè)療程,共三個(gè)療程。68.4%患者按計(jì)劃完成同期化療,試驗(yàn)組61.4%完成輔助化療[4]。本研究與上述研究類(lèi)似,顯示出化療增加了治療毒性,治療順應(yīng)性降低,部分患者不能完成同期化療及輔助化療。不能完成治療的患者的治療獲益降低,原因可能是增加了化療,患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、心理狀態(tài)下降,放療中斷,導(dǎo)致最后的治療失敗[8]。

是否所有的局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者均需進(jìn)行同期放化療?答案是否定的[1][9]。輔助化療是否改善生存尚存分歧。劉麗琴等的研究結(jié)果提示,對(duì)淋巴結(jié)分期為N2-3的患者,輔助化療組的5年生存率為63.8%,高于單存放療組的45.2%,有顯著性差異[10]。香港的Kwong等的臨床研究顯示,對(duì)低危的鼻咽癌患者,同期放化療比單純放療療效好,但對(duì)高危的鼻咽癌患者是不足夠的,對(duì)高?；颊哌M(jìn)行新輔助或輔助化療是合理的[11]。

本研究建議對(duì)局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者進(jìn)行分層治療研究,根據(jù)年齡、臨床分期、一般狀況評(píng)分等因素進(jìn)行分層,選擇性地進(jìn)行同期放化療及輔助化療,改善治療順應(yīng)性。其次,繼續(xù)進(jìn)行臨床研究,探討適合的同期化療及輔助化療方案,減少治療毒性;繼續(xù)尋找新的高效低毒的抗腫瘤藥物仍是今后亟待解決的問(wèn)題。

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A Clinical Study of Acute Toxicities ofConcurrent Che moradiot herapy plusAdjuvantChomotherapy in Patientswith Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma

CHEN Yan,LIANG Zi-bin,WANG Si-yang,et al.D epart ment of Radiation Oncology,The Affiliated H ospital of Sun Yat-sen University,Zhuhai, 519000,China

Objective A clinical study of acute tox icities of concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chomotherapy or not in patients w ith locoregionally advanced nasopharyngeal carcino ma．Methods Between June 2007 and December 2009,44 eligible patients thathad non-keratinizing(WHO classification)NPC andwere classified as stageⅢ-I VB by theA JCC 6th Editionwere enrolled in the study．The patientswere treated with concurrent che moradiotherapy(CRT)or concurrent che moradiotherapy plus adjuvant che motherapy (CRT andAC)．A llpatientswere treated by definitive-intent radiation therapy and

concurrentCisplatin (40mg/m2on day 1)weekly during RT,the experm i entgroup followed by Cisplatin(80mg/m2on day 1)and Florouracil(800mg/m2on day 1 to 5)every 4weeks for 3 cycles after co mpletion ofRT．A ll patientswere assessed by intent-to-treat analysis．The toxicit of regm i en and the patient reponse to itwere evaluted．Results The two groupswere wellbalanced in the distribution of allprognostic factors andRT para meters,such as sex, age,perfor mance status,stagingmethod and clinical stage．Therewere 36.4%(16/44)patientswho co mpleted all 7 cycles of concurrent che moradiotherapy,81.8%(36/44)ofwhich had 6 cycles ormorewhile 90.9% (40/44)co mpleted 5 cycles．72.7%(16/22)patients co mpleted all 3 cycles of adjuvant chemotherapy.The CRT andAC group experienced singnificallymore acute toxicities.79.5%(35/44)patients experienced acute toxicities during CRT,89.4%(17/19)patients ofCRT andAC group experienced acute toxicities．Conclusion

A sNCCN recommended,concurrent che moradiotherapy plus adjuvant che motherapy is the standard treatment to patientsw ith locoregionally advanced nasopharyngeal cacinoma．In this study,the CRT andAC group experienced singnificallymore acute toxicities,and the adaptability was poor．W e reco mmend to stratify patientsw ith locoregionally advanced nasopharyngeal cacino ma,base on age,clinicalstage and perfor mance status,in order to m i prove adaptability．

Nasopharyngeal carcino ma;Concurrent che moradiotherapy;Adjuvant chomotherapy;A-cute toxicities

519000中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院放療科

中國(guó)華南地區(qū)為鼻咽癌高發(fā)區(qū),放射治療是無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌首選的治療方法。早期患者單純放療效果較好,中晚期患者較高的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率導(dǎo)致總生存率明顯降低,然而鼻咽癌患者就診時(shí)60%～70%已是Ⅲ～Ⅳ期[1,2]。國(guó)際和國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)局部晚期鼻咽癌同期放化療聯(lián)合輔助化療可提高總生存率、無(wú)瘤生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率及無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率[3,4]。本研究探討局部區(qū)域晚期鼻咽癌同期放化療聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療的治療毒性及治療順應(yīng)性。