香菇多糖聯(lián)合化療腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液的Meta分析

田 鑫 王偉鋼 賈立群 中日友好醫(yī)院 國際醫(yī)療部（0009） 中日友好醫(yī)院腫瘤科（0009）

香菇多糖聯(lián)合化療腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液的Meta分析

田 鑫1王偉鋼1賈立群2
1 中日友好醫(yī)院 國際醫(yī)療部（100029） 2 中日友好醫(yī)院腫瘤科（100029）

目的 系統(tǒng)評價(jià)香菇多糖聯(lián)合腫瘤化療藥物胸腔內(nèi)灌注對惡性胸腔積液患者的臨床療效、生活質(zhì)量、毒副反應(yīng)的影響。方法 檢索Pubmed、中文生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，同時(shí)手檢相關(guān)文獻(xiàn)，以隨機(jī)對照試驗(yàn)為研究對象，采用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析，采用優(yōu)勢比作為效應(yīng)合并指標(biāo)。結(jié)果 至2010年2月，共納入18個(gè)研究1098例患者，香菇多糖聯(lián)合化療藥物565例，單純使用化療藥物533例。Meta分析顯示香菇多糖聯(lián)合化療藥方案比單純化療治療惡性胸腔積液近期有效率更高（OR=3.48，95%CI 2.64～4.59，P＜0.05）。10個(gè)研究比較了生活質(zhì)量，顯示香菇多糖聯(lián)合化療藥方案生活質(zhì)量改善率更高（OR=3.27，95%CI 2.24～4.78，P＜0.05）。15個(gè)研究比較了毒副反應(yīng)，顯示香菇多糖聯(lián)合化療藥方案比單純化療方案在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制方面發(fā)生率更低（P＜0.05）。結(jié)論 香菇多糖聯(lián)合化療藥方案較單純使用化療藥更有效，并能提高患者生存質(zhì)量、減少毒副反應(yīng)。鑒于納入的研究質(zhì)量較低，有必要進(jìn)行更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、隨機(jī)對照試驗(yàn)。

惡性胸腔積液；香菇多糖；隨機(jī)對照試驗(yàn)；Meta分析

惡性胸腔積液（Malignancy pleural effusion,MPE）是由于惡性腫瘤胸腔轉(zhuǎn)移或原發(fā)性胸腔惡性腫瘤所致。惡性胸腔積液生長迅速，臨床癥狀常難以有效的控制，嚴(yán)重影響了病人的生存質(zhì)量及生存期。胸腔內(nèi)灌注是常見治療方法之一。近年來報(bào)道香菇多糖（Lentinan，LNT）聯(lián)合化療藥物胸腔內(nèi)灌注治療的研究頗多。但研究中對方法學(xué)的應(yīng)用不夠重視，臨床試驗(yàn)的規(guī)范性不強(qiáng)，在一定程度上影響了研究結(jié)論的真實(shí)性和可信性。且大多為中、小樣本研究，論證強(qiáng)度不足。本文應(yīng)用Mete-analysis方法對采用香菇多糖聯(lián)合化療方案治療惡性胸腔積液，并以同一化療方案作對照的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)作分析，以研究它們聯(lián)用對近期療效、生存質(zhì)量和毒副反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials,RCT），無論是否隱藏或采用盲法。

1.1.2 研究對象 入選標(biāo)準(zhǔn)為：①經(jīng)細(xì)胞或病理或影像學(xué)確診的惡性胸腔積液患者。②試驗(yàn)組和對照組之間的差別僅為聯(lián)用中藥與否。③同一臨床試驗(yàn)發(fā)表的多篇文獻(xiàn)作一項(xiàng)處理。④由多組病例構(gòu)成的臨床試驗(yàn)，只選擇所需的兩組。⑤未同時(shí)采用全身化療、介入或放射治療。⑥組間均衡性好，無論性別、年齡、分期、病理類型，均具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組：胸腔內(nèi)灌注香菇多糖與化療藥，對照組：單純使用化療藥物，或安慰劑與化療藥物胸腔內(nèi)注射。

1.1.4 測量指標(biāo) ①胸腔積液療效：遵照Millar標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)：完全緩解(CR)：胸腔積液完全消失，并至少維持4周以上；部分緩解(PR)：胸腔積液顯著減少(＞50%)，并維持4周以上；無變化(NS)：胸腔積液仍持續(xù)或迅速產(chǎn)生，或胸腔積液量減少＜50%。以完全緩解加部分緩解(CR+PR)為有效指標(biāo)來計(jì)算有效率。②毒副反應(yīng)：按照WHO抗癌藥急性與亞急性毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)。③生活質(zhì)量：根據(jù)Kamofsky評分標(biāo)準(zhǔn)，Kamofsky評分提高＞10分為改善，Kamofsky評分降低≥10分為下降，Kamofsky評分變化≤10分為穩(wěn)定。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)研究；觀察性研究；綜述；研究對象不符合納人標(biāo)準(zhǔn)等。

1.3 檢索策略

1.3.1 檢索詞 英文：Lentinan；Malignant pleural effusion等。中文：香菇多糖；惡性胸腔積液；惡性胸水；癌性胸水；癌性胸腔積液等。

1.3.2 數(shù)據(jù)庫 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed(1969～2010年2月)、中文生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫CBM（1978～2010年2月），中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1979～2010年2月）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（1989～2010年2月）、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫（2000～2010年2月）、中國學(xué)術(shù)會議論文全文數(shù)據(jù)庫（1998～2010年2月）。查閱所獲資料的參考文獻(xiàn)索引，手工檢索相應(yīng)文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用2人交互對文獻(xiàn)進(jìn)行摘錄并對質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，爭議通過第三方解決。納入文獻(xiàn)按照用jadad制定的量表進(jìn)行評價(jià)，主要內(nèi)容包括受試者分組是否真正隨機(jī)、研究過程中是否使用盲法、對失訪者是否記錄等。記分為1～5分,1或2分的試驗(yàn)將被視為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件包Review Manager5.0統(tǒng)計(jì)軟件包對文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行分析，采用異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.05，則選用固定效應(yīng)模型(Fixed Effect Model)，若P＜0.05，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random Effect Model)進(jìn)行OR合并后行敏感性分析，潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗圖”分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)概況 初檢相關(guān)文獻(xiàn)75篇，最后18篇符合本次研究的納入標(biāo)準(zhǔn)，報(bào)道了將1098例惡性胸腔積液患者被隨機(jī)分配到接受香菇多糖聯(lián)合化療治療與單純化療治療。18個(gè)研究均說明是隨機(jī)分組，其中2個(gè)研究的隨機(jī)分配方式是扔硬幣法，1個(gè)研究的隨機(jī)分配方法是按入院時(shí)間，1個(gè)研究的隨機(jī)分配方法是按治療順序，1個(gè)研究的隨機(jī)分配方法是隨機(jī)數(shù)字表法，其他研究未描述。納入各研究患者治療組與對照組基線相似性均較好。所有研究均未描述盲法、隨訪及目的-結(jié)果的意向處理(ITT)分析。

2.2 分析結(jié)果

2.2.1 近期療效 18個(gè)研究報(bào)道了香菇多糖與化療藥物聯(lián)合組和單純化療組近期療效的有效率，其中香菇多糖與化療藥物聯(lián)合組共治療565例，單純化療組共治療533例。各研究之間無異質(zhì)性（經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.69，＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示，香菇多糖與化療藥物聯(lián)合組有效率高于單純化療組（OR=3.48，95%CI2.64～4.59，P＜0.05）。說明香菇多糖與化療藥物聯(lián)合組近期療效優(yōu)于單純化療組。見圖1。

2.2.2 生活質(zhì)量改善情況 10個(gè)研究報(bào)道了香菇多糖與化療藥物聯(lián)合組和單純化療組Kamofsky評分改善率，其中香菇多糖與化療藥物聯(lián)合組共治療295例，單純化療組共治療277例。各研究之間無異質(zhì)性（經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.57，＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示（見圖2），香菇多糖與化療藥物聯(lián)合組Kamofsky評分改善率高于單純化療組（OR=3.27，95%CI2.24～4.78，P＜0.05）。說明香菇多糖與化療藥物聯(lián)合組生活質(zhì)量改善優(yōu)于單純化療組。

2.2.3 毒副反應(yīng) 15個(gè)研究有毒副反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)道，治療組共464例患者，對照組共437例患者。

15個(gè)研究中患者出現(xiàn)了胃腸道不良反應(yīng)，治療組各研究之間無異質(zhì)性（經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.39，＞0.05），采用固定效應(yīng)模型，香菇多糖與化療藥物聯(lián)合組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生低于單純化療組（OR=0.32，95%CI 0.22～0.47，P＜0.05）。見圖3。

12個(gè)研究中患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫均在38.5℃以下，經(jīng)對癥治療后2天內(nèi)均緩解，治療組各研究之間同質(zhì)（經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.19，＞0.05），香菇多糖與化療藥物聯(lián)合組與單純化療組發(fā)熱發(fā)生無明顯差異（OR=1.49，95%CI 0.95～2.32，P＞0.05）。見圖4。

8個(gè)研究中患者發(fā)生骨髓抑制，骨髓抑制主要是白細(xì)胞減少為主，治療組各研究之間無異質(zhì)性（經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.52，＞0.05），香菇多糖與化療藥物聯(lián)合組骨髓抑制發(fā)生低于單純化療組（OR=0.41，95%CI 0.25～0.67，P＜0.05）。見圖5。

10個(gè)研究中患者出現(xiàn)了胸痛，見圖6，治療組各研究之間無異質(zhì)性（經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.78，＞0.05），香菇多糖與化療藥物聯(lián)合組胸痛發(fā)生與單純化療組無差異（OR=0.98，95%CI0.59～1.63，P＞0.05）。

另外，4個(gè)研究報(bào)道兩組患者出現(xiàn)了全身不適，3個(gè)研究中出現(xiàn)了肝腎功能損害，出現(xiàn)口腔炎、脫發(fā)的各有1個(gè)研究，對癥處置后均有效。所有研究均未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

2.3 漏斗圖及結(jié)果分析 用入選研究的試驗(yàn)組與對照組近期療效的比值OR為橫坐標(biāo)，以O(shè)R值的倒數(shù)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，見圖7。結(jié)果顯示，納入的研究基本呈對稱分布。故可以認(rèn)為納入研究無明顯的發(fā)表性偏倚。

3 討論

惡性胸腔積液是惡性腫瘤晚期常見的并發(fā)癥，臨床上惡性腫瘤患者一旦出現(xiàn)惡性胸腔積液，即意味著病變已到晚期。積液量迅速增多會影響心肺功能，易并發(fā)肺不張和反復(fù)感染，造成嚴(yán)重的呼吸困難和循環(huán)障礙。

控制惡性胸腔積液的生長有很大的臨床價(jià)值。目前常用治療方法為中心靜脈導(dǎo)管胸腔置管閉式引流藥物灌注治療，胸腔內(nèi)注射治療的藥物有硬化劑、化療藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和放射性同位素制劑等。其中化療藥物腔內(nèi)應(yīng)用，既可引起胸膜粘連，又因其在胸膜腔內(nèi)濃度高，持續(xù)時(shí)間長而殺滅腫瘤細(xì)胞，但隨其劑量增加，全身毒副反應(yīng)也增加。

香菇多糖是由Chihara等于1969年首次由香菇實(shí)體的熱水提取物中分離而得的高純度、大分子結(jié)構(gòu)的葡聚糖，是一種具有多靶點(diǎn)抗腫瘤作用的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。香菇多糖無直接細(xì)胞毒作用，通過宿主增強(qiáng)誘導(dǎo)活化的巨噬細(xì)胞及殺傷T細(xì)胞,提高NK細(xì)胞活性和增強(qiáng)抗體依賴性巨噬細(xì)胞毒作用來發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)抗腫瘤血管形成，減輕腫瘤血管的通透性。胸腔內(nèi)注射還在臟層、壁層胸膜間產(chǎn)生化學(xué)性炎癥，刺激胸膜細(xì)胞增殖、纖維化，導(dǎo)致胸膜粘連。近年來，關(guān)于香菇多糖聯(lián)合化療藥物胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液的臨床研究報(bào)道較多，但研究的設(shè)計(jì)和方法水平高低不一，報(bào)道的內(nèi)容也不盡相同。本研究結(jié)果顯示，香菇多糖聯(lián)合化療藥物方案比單純使用化療藥物胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液的近期療效更有效，并且，提高了患者的生存質(zhì)量，減少了胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等毒副反應(yīng)的發(fā)生。

但需要指出的是，本研究所有納入試驗(yàn)均為已發(fā)表文獻(xiàn)，可能會存在發(fā)表性偏倚。本研究的納入試驗(yàn)多為小樣本試驗(yàn),這些試驗(yàn)對隨機(jī)化和分配隱藏的描述十分有限,因此，研究結(jié)論尚有一定局限性。更為信服的結(jié)論，尚待于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本、隨機(jī)、對照的臨床試驗(yàn)。

圖1 治療組和對照組治療惡性胸腔積液近期療效比較

圖2 治療組和對照組治療惡性胸腔積液生存質(zhì)量提高率比較

圖3 治療組和對照組治療惡性胸腔積液胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率比較

圖4 治療組和對照組治療惡性胸腔積液發(fā)熱發(fā)生率比較

圖5 治療組和對照組治療惡性胸腔積液骨髓抑制發(fā)生率比較

圖6 治療組和對照組治療惡性胸腔積液胸痛發(fā)生率比較

圖7 納入研究的漏斗圖

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Meta-Analysis of Intrapleural Injection Lentinan combined and Chemotherapy for.Malignant pleural effusion.

Ian Xin,Wang Weigang,Jia Liqun (China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029)

Objective To evaluate the effect,QOL and adverse reaction of intrapleural injection Lentinan and Cisplatin in the treatment malignant pleural effusion. Methods We searched all the randomized controlled trials(RCTs) form Pubmed，Chinese Biomedical Database (CMB) by key words,We also hand-searched relevant joumals.Mate-analysis was conducted combining the odd ratios of the individual studies.RevMan5.0.23.0 was used in the analysis.Tesults 18 RCTs including 1098 patienes were included for efficacy analysis.It was found that the efficacy rate in Lentinan combined and Cisplatin group was significantly higher than that in control group(OR=3.48,95%CI2.64 -4.59,P＜0.05).10RCTs showed that Lentinan combined and Cisplatin group had significant efficacy compared with simple control group in quality of life(OR=3.27,95%CI2.24 -4.78,P＜0.05).15 RCTs were included for safety analysis,it was found that the rates of gastrointestinal upset and hypodynamia in Lentinan combined and Cisplatin group were significantly lower than those in control group(P＜0.05).Conclusion Intrapleural injection Lentinan combined and Cisplatin might be beneficial in treatment of malignant pleural effusion,but its efficacy and safety need to be confirmed with high-quality randomized controlled trials.

Malignant pleural effusion；Lentinan combined；Randomized controlled trial；Meta-Analysis

10.3969/j.issn.1672-2779.2010.18.141

1672-2779（2010）-18-0190-04

2010-0）