HPLC-UV-FTICRMS/MSn法分離鑒定葛根素原料藥中4種有關(guān)物質(zhì)

王鵬遠(yuǎn),吳彩勝,吳 松,張金蘭

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,藥物研究所,北京 100050)

HPLC-UV-FTICRMS/MSn法分離鑒定葛根素原料藥中4種有關(guān)物質(zhì)

王鵬遠(yuǎn),吳彩勝,吳 松,張金蘭

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,藥物研究所,北京 100050)

采用高效液相色譜-紫外檢測(cè)器-傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜(HPLC-UV-FTICRMS/MSn)技術(shù)獲得了葛根素及其有關(guān)物質(zhì)的 MSn和 HRMS數(shù)據(jù),分析其可能的裂解機(jī)制,推斷有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu),并依據(jù)HRMS數(shù)據(jù)確證了有關(guān)物質(zhì)及其部分碎片的分子組成,最終鑒定葛根素原料藥中4種有關(guān)物質(zhì),其準(zhǔn)分子離子峰[M+H]+分別為 m/z433.112 95、433.112 92、417.118 01和417.118 01,通過(guò)質(zhì)譜裂解機(jī)制研究以及與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的對(duì)比,推測(cè)它們的結(jié)構(gòu)分別為3’-羥基葛根素、染料木素-8-C-葡萄糖苷、新葛根素B和新葛根素A。

葛根素;電噴霧電離(ESI);傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜(FTICR-MS);結(jié)構(gòu)鑒定

近年來(lái),利用高效液相色譜-紫外檢測(cè)器-傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜(HPLC-UV-FTICRMS/MSn)技術(shù)鑒定原料藥及制劑中的有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)[1-4],已成為一種快速、準(zhǔn)確、靈敏的方法,為藥物的生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及臨床應(yīng)用過(guò)程中的質(zhì)量安全控制提供了高效便捷的手段。由于原料藥是藥物制劑產(chǎn)品的起始材料和主要成分,對(duì)其進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)鑒定直接關(guān)系到后續(xù)產(chǎn)品的質(zhì)量安全,因此建立快速、準(zhǔn)確的分析方法來(lái)鑒定原料藥中有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)具有重要意義。

葛根素(puerarin)是由豆科植物野葛 Pueraria lobata(Willd.)Ohwi的干燥根中提取分離得到的 8-β-D-葡萄吡喃糖-4′,7-二羥基異黃酮[5],結(jié)構(gòu)示于圖1。葛根素具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)血液循環(huán)、改善血液流變性等作用,在治療心腦血管疾病方面具有廣泛應(yīng)用[6-7]。當(dāng)前,有關(guān)葛根素及其制劑引發(fā)藥物不良反應(yīng)的病例屢有報(bào)道[8],原因可能與其中的不明雜質(zhì)有關(guān)。

線性離子阱(L TQ)的靈敏度比三維離子阱(LCQ)提高了1個(gè)數(shù)量級(jí),可以獲得更高的采集速度、分辨率及高質(zhì)量的MSn譜圖。傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜(FTICR-MS)具有靈敏度高(10-18mol),分辨率高(在500 000半峰寬以上),外標(biāo)法可獲得高質(zhì)量精度(1～2μg·g-1),是目前世界上測(cè)量準(zhǔn)確度和分辨率最高的質(zhì)譜。線性離子阱-傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜(L TQ-FTICR-MS)綜合L TQ的穩(wěn)定性、多樣性、MSn能力和 FT的高分辨、精確質(zhì)量測(cè)定能力[9],可以在獲得微量組分的多級(jí)質(zhì)譜碎片的同時(shí)對(duì)其進(jìn)行分子組成的測(cè)定,所有工作在一次分析中完成,為快速準(zhǔn)確鑒定物質(zhì)結(jié)構(gòu)提供了技術(shù)手段。本工作擬采用 HPLC-UV-FTICRMS/MSn方法快速分離鑒定葛根素原料藥中有關(guān)物質(zhì),通過(guò)MSn數(shù)據(jù)推斷其結(jié)構(gòu),并使用高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)確證其分子組成。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與材料

Surveyor LC Plus高效液相系統(tǒng):美國(guó)Finnigan公司產(chǎn)品,配有MS泵、自動(dòng)進(jìn)樣器和光電二極管陣列檢測(cè)器(PDA);線性離子阱-傅里葉變換離子回旋共振質(zhì)譜儀:美國(guó) Finnigan公司產(chǎn)品,配有電噴霧離子源(ESI)及 Tune Plus工作軟件和Xcalibur 2.0.7數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)。

圖1 葛根素及其有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和相對(duì)分子質(zhì)量Fig.1 The structures and relative molecular weights of puerarin and its related impurities

甲醇(農(nóng)殘級(jí))、乙腈(農(nóng)殘級(jí))、乙酸(分析級(jí)):美國(guó) Mallinckrodt Baker公司產(chǎn)品;純凈水:杭州娃哈哈公司產(chǎn)品,使用前經(jīng)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾;葛根素對(duì)照品(批號(hào):110752-200511):中國(guó)藥品生物制品檢定所提供;兩批葛根素原料藥,由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所吳松研究員提供。

1.2 色譜條件

Agilent公司 ZORBAX Eclipse XDB C18色譜柱(250 mm ×4.6 mm ×5μm);流動(dòng)相:水(A,用乙酸調(diào)p H為3.0)和乙腈(B);梯度洗脫,洗脫程序:0～5min,5%～14%B;5～10 min,14%B;10～11 min,14%～18%B;11～20 min,18%～22%B;流速1 mL·min-1;柱溫30℃;進(jìn)樣量10μL 或20μL;檢測(cè)波長(zhǎng)250 nm;分流比為7∶3。

1.3 質(zhì)譜條件

ESI離子源,采用正離子檢測(cè)模式;噴霧電壓3.5 kV;毛細(xì)管溫度275℃;鞘氣(N2)流速35 arb;輔助氣(N2)流速10 arb;掃尾氣(N2)流速3 arb;管狀透鏡:110 V;碰撞能量35 V;掃描范圍100～800 u;掃描方式:L TQ采用全掃描方式 MS5掃描,且MS2采用數(shù)據(jù)相關(guān)掃描模式對(duì) m/z433、417進(jìn)行碰撞誘導(dǎo)解離(CID)全掃描,MS3～MS5則依次對(duì)上一級(jí)譜圖中最強(qiáng)離子峰進(jìn)行CID全掃描;FT采用全掃描方式 MS2掃描,且MS2采用Data Dependent Scan模式對(duì)m/z433、417進(jìn)行CID全掃描。

1.4 樣品處理

精密稱取0.1 mg葛根素對(duì)照品(puerarin Std)及 2 mg第一批葛根素原料藥(puerarinⅠ)、2 mg第二批葛根素原料藥(puerarinⅡ),分別用1 mL甲醇溶解,渦旋混勻,過(guò)0.45μm濾膜,待測(cè)。

2 結(jié)果與討論

2.1 HPLC分析

將1.4項(xiàng)下的樣品puerarin Std、puerarinⅠ和puerarinⅡ分別注入Surveyor LC Plus高效液相色譜儀,按1.2項(xiàng)的色譜條件測(cè)定。結(jié)果顯示,葛根素原料藥中除主藥外,還存在4種有關(guān)物質(zhì),按出峰順序?qū)⑵湟来斡涀?S1、S2、S3和S4,紫外圖譜顯示 S1和 S2有明顯區(qū)別,葛根素、S3和S4幾乎沒(méi)有區(qū)別,后三者可能為同一母核,示于圖2。值得注意的是,葛根素化學(xué)對(duì)照品中也含有這4種有關(guān)物質(zhì),只是含量低于原料藥,說(shuō)明這些有關(guān)物質(zhì)是葛根素中常見的較難除去的雜質(zhì),提示其可能來(lái)源于藥材的提取分離過(guò)程中,由葛根素原藥材引入。

2.2 HPLC-ESI-MSn分析

按1.2、1.3項(xiàng)的分析條件,在LC流出組分進(jìn)入ESI源之前,采用三通進(jìn)行分流,使得每分鐘僅有300μL組分進(jìn)入質(zhì)譜儀,以保證充分的離子化效果。其中puerarin Std是以0.1 g·L-1的濃度進(jìn)樣10μL,由LC-UV圖得知葛根素的保留時(shí)間約為9.5 min。為了提高原料藥中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)靈敏度,將puerarinⅠ、Ⅱ以2 g·L-1的濃度進(jìn)樣20μL,并在 8.5～11.5 min區(qū)段把LC流出的高濃度葛根素組分切換至Waste閥,以防其污染質(zhì)量分析器。

葛根素原料藥(第 Ⅰ批)的總離子流圖(TIC)示于圖 3,可以明顯觀察到 S1、S2、S3和S4的[M+H]+峰依次為 m/z433、433、417 和417,是2對(duì)同分異構(gòu)體,葛根素的[M+H]+峰也是 m/z417,S1、S2的[M+H]+峰比其多16 u,可能為葛根素的羥基化產(chǎn)物。通過(guò)分別對(duì)m/z433和417的MS2圖譜進(jìn)行中性丟失碎片為120 u的提取,可以觀察到4種有關(guān)物質(zhì)都有顯著的[M+H-120]+峰,提示它們都為碳苷類化合物[3-4,10],示于圖4。葛根素原料藥(第Ⅰ批)的 HPLC-MSn數(shù)據(jù)列于表1,實(shí)驗(yàn)獲得的葛根素MS1～MS5數(shù)據(jù)均與文獻(xiàn)[10]一致,具有相同的特征碎片離子 m/z399、381、363、351、321、297和267,裂解行為相同,其機(jī)制不再贅述。

圖2 葛根素對(duì)照品(a)和原料藥(b,第Ⅰ批)的 HPLC-UV圖譜Fig.2 HPLC-UVchromatogram of puerarin standard(a)and bulk drug(b,batch No.1)

圖3 葛根素原料藥(第Ⅰ批)的LTQ-MS總離子流圖(TIC)Fig.3 LTQ-MS total ion current chromatogram of puerarin bulk drug(batch No.1)

圖4 葛根素原料藥(第Ⅰ批)的 TIC圖(a)及分別對(duì) m/z433(b)和m/z417(c)的MS2圖譜進(jìn)行中性丟失碎片為120 u的離子流提取圖譜Fig.4 The TIC chromatogram(a)of puerarin bulk drug(batch No.1)and the extracted ion current chromatogram of neutral ioss fragment 120 u form/z433(b)andm/z417(c)

S1和 S2的MS2、MS3和 MS4譜圖基本相同,主要都在糖環(huán)上發(fā)生脫 H2O和CH2O反應(yīng) ,形成特征碎片離子 m/z415、397、379、367、351、337、319、313、309、295、291、281、269、263和253,其裂解機(jī)制示于圖 5。但是,在 MS4圖譜中,S1出現(xiàn)特有的碎片離子 m/z203和161,且MS5圖譜中 S1出現(xiàn)特有的碎片離子 m/z 175,S2出現(xiàn)特有的碎片離子m/z191和163,都為異黃酮母核經(jīng)過(guò)C環(huán)的RDA裂解得到的A環(huán)殘基,并進(jìn)一步脫C2H2O和CO產(chǎn)生,其裂解機(jī)制示于圖6。其中S2的碎片離子m/z191比S1的m/z175剛好多出16 u,提示S2的羥基化位置在A 環(huán),而 S1在B環(huán),且 S1中m/z337離子裂解產(chǎn)生碎片離子m/z203和161,進(jìn)一步證明了S1的羥基化位置在B環(huán),再根據(jù)二者的UV圖特征和在反相色譜中的保留行為特征,S1在231 nm和288 nm處有最大吸收,而S2只在261 nm處有最大吸收,且S1比S2先被洗脫出來(lái),與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一致[3-4,11-12],即可確定 S1為3’-羥基葛根素,S2為染料木素-8-C-葡萄糖苷。

表1 葛根素原料藥(第Ⅰ批)的 HPLC-MSn數(shù)據(jù)Table 1 HPLC-MSnanalysis of puerarin bulk drug(Batch No.1)

圖5 有關(guān)物質(zhì)S1、S2相同部分的裂解機(jī)制Fig.5 The same part of ESI-MSnfragment mechanism of related impurities S1,S2

圖6 有關(guān)物質(zhì)S1、S2特征部分的裂解機(jī)制Fig.6 The characteristic part of ESI-MSnfragment mechanism of related impurities S1,S2

S3、S4與葛根素是同分異構(gòu)體,它們的MSn數(shù)據(jù)基本相同,其裂解機(jī)制示于圖7,且UV圖譜基本相同,說(shuō)明三者可能是相同母核。根據(jù)已知的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[4,13],目前從葛根中鑒定出來(lái)的相對(duì)分子質(zhì)量為416 u的同分異構(gòu)體共有4種,分別是葛根素、新葛根素、新葛根素A,新葛根素B,其中新葛根素在文獻(xiàn)中沒(méi)有可參考的UV數(shù)據(jù),而且其在反相色譜中緊接著主峰葛根素洗脫出,而新葛根素 A和新葛根素B與 S3、S4的UV特征吸收峰以及在反相色譜中的保留行為特征符合,它們都在250、304或305 nm處有最大吸收,且新葛根素B先于新葛根素A被洗脫出,故確定S3為新葛根素B,S4為新葛根素A。

2.3 ESI-FTICR-MS2分析

FTICR-MS相當(dāng)于L TQ的另一臺(tái)高分辨、高精度、高靈敏度的檢測(cè)器,將L TQ產(chǎn)生的豐富的MSn碎片離子進(jìn)行精確分子質(zhì)量測(cè)定,進(jìn)而確定其分子組成。葛根素對(duì)照品和原料藥的高分辨質(zhì)譜圖示于圖8。從圖中可知,葛根素、S1、S2、S3和 S4的準(zhǔn)分子離子峰[M+H]+分別為 m/z417.117 95、433.112 95、433.112 92、417.118 01和417.118 01,經(jīng)質(zhì)譜精密質(zhì)量檢索得其[M+H]+的元素組成分別為C21H21O9(計(jì)算值為 417.118 01,誤差為 -0.14×10-6)、C21H21O10(計(jì)算值為433.112 92,誤差為0.06×10-6)、C21H21O10(計(jì)算值為 433.112 92,誤差為0)、C21H21O9(計(jì)算值為 417.118 01,誤差為 0)和C21H21O9(計(jì)算值為417.118 01,誤差為0),非常準(zhǔn)確的得出葛根素及其有關(guān)物質(zhì)的分子組成。根據(jù)高分辨二級(jí)質(zhì)譜數(shù)據(jù)可以確定各主要碎片的分子組成,進(jìn)而得出丟失碎片的分子組成,為依據(jù)L TQ-MSn數(shù)據(jù)推斷化合物的質(zhì)譜裂解機(jī)制提供了準(zhǔn)確可靠的信息。葛根素原料藥(第Ⅰ批)的 ESI-FTICR-MSn數(shù)據(jù)及各碎片的理論計(jì)算值和誤差列于表2,有關(guān)物質(zhì)S1的濃度很低,沒(méi)有獲得有效的二級(jí)高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)。經(jīng)計(jì)算,所有碎片誤差絕對(duì)值的平均值僅為0.52×10-6,顯示出了 FTICR-MS測(cè)定精確分子質(zhì)量的獨(dú)特能力。

圖7 有關(guān)物質(zhì)S3、S4(二者相同)的裂解機(jī)制Fig.7 The ESI-MS fragment mechanism of related impurities S3,S4(the two are the same)

圖8 a.葛根素的一級(jí)高分辨質(zhì)譜圖;b.葛根素m/z417離子的二級(jí)高分辨質(zhì)譜圖;c.S1的一級(jí)高分辨質(zhì)譜圖;d.S2的一級(jí)高分辨質(zhì)譜圖;e.S2的m/z433離子的二級(jí)高分辨質(zhì)譜圖;f.S3的一級(jí)高分辨質(zhì)譜圖;g.S3的m/z417離子的二級(jí)高分辨質(zhì)譜圖;h.S4的一級(jí)高分辨質(zhì)譜圖;i.S4的m/z417離子的二級(jí)高分辨質(zhì)譜圖Fig.8 a.HR-MS1spectrum of puerarin;b.HR-MS2spectrum of puerarin[M+H]+m/z417;c.HR-MS1spectrum of S1;d.HR-MS1spectrum of S2;e.HR-MS1spectrum of S2[M+H]+m/z433;f.HR-MS1spectrum of S3;g.HR-MS1spectrum of S3[M+H]+m/z417;h.HR-MS1spectrum of S4;i.HR-MS1spectrum of S4[M+H]+m/z417

表2 葛根素原料藥(第Ⅰ批)的 ESI-FTICR-MSn數(shù)據(jù)Table 2 ESI-FTICR-MSnanalysis of puerarin bulk drug(batch No.1)

3 結(jié) 論

有關(guān)葛根素原料藥及其注射劑中有關(guān)物質(zhì)的分離分析已有文獻(xiàn)報(bào)道,但目前還沒(méi)有對(duì)葛根素原料藥中4種有關(guān)物質(zhì)同時(shí)進(jìn)行快速準(zhǔn)確的鑒定,而且也沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)葛根素及其4種有關(guān)物質(zhì)的高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)以及3’-羥基葛根素、染料木素-8-C-葡萄糖苷苷元部分的質(zhì)譜裂解數(shù)據(jù)和分析。張璐等[3]曾報(bào)道采用LC/MS技術(shù)對(duì)葛根素原料藥及注射劑中的有關(guān)物質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行初步鑒定,在9批原料藥中有8批檢出了4種有關(guān)物質(zhì),但僅初步鑒定出2種物質(zhì)結(jié)構(gòu),MSn只做到異黃酮苷的糖環(huán)裂解部分,沒(méi)有苷元的裂解數(shù)據(jù)和分析,不能通過(guò)MSn數(shù)據(jù)確定苷元羥基化位置,而且LC分析時(shí)間長(zhǎng)達(dá)60 min,本方法僅用20 min。Zhang等[4]報(bào)道了采用LC/MS技術(shù)對(duì)葛根素注射液中有關(guān)物質(zhì)的分析,雖然在35 min內(nèi)分離出9種有關(guān)物質(zhì),并且根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)鑒定出其中8種有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)(包含本文中鑒定出的4種),但沒(méi)有高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)支持,而且沒(méi)有對(duì)葛根素原料藥進(jìn)行分析。本研究根據(jù)L TQ-MS獲得的豐富的MSn數(shù)據(jù)推斷出4種有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)譜裂解機(jī)制,并且根據(jù) FTICRMS獲得的高分辨MSn數(shù)據(jù)為上述結(jié)構(gòu)確定提供準(zhǔn)確依據(jù),建立了快速、準(zhǔn)確的鑒定葛根素原料藥中4種有關(guān)物質(zhì)的方法,其結(jié)構(gòu)確定為3’-羥基葛根素、染料木素-8-C-葡萄糖苷、新葛根素B和新葛根素A,對(duì)于明確葛根素原料藥的成分組成和質(zhì)量控制具有重要意義。

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Separation and Characterization of 4 Related Impurities in Puerarin Bulk Drug by HPLC-UV-FTICRMS/MSn

WANG Peng-yuan,WU Cai-sheng,WU Song,ZHANGJin-lan
(Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing100050,China)

The molecular structures and mechanism for the fragmentations of the related impurities were proposed by the MSnand HRMS results obtained by high performance liquid chromatography-ultraviolet detector-fourier transform ion cyclotron resonace mass spectrometry(HPLC-UV-FTICRMS/MSn).The molecular compositions of the related impurities and some of the fragmentations were confirmed by the HRMS datas.Four related impurities in puerarin bulk drug were separated.Their[M+H]+ion peaks arem/z433.112 95,433.112 92,417.118 01 and 417.118 01,respectively.They are identified as 3’-hydoxypuerarin,genistin-8-C-glucoside,neopuerarin B and neopuerarin A on the basis of fragmentation mechanism and reference data.

puerarin;electrospray ionization(ESI);fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry(FTICR-MS);structure characterization

O 657.63

A

1004-2997(2010)03-0143-09

2009-10-22;

2010-01-28

衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)項(xiàng)目(200802038)資助

王鵬遠(yuǎn)(1985～),男,山西芮城人,碩士研究生,從事藥物分析研究。E-mail:wpy@imm.ac.cn

張金蘭(1969～),女,內(nèi)蒙古呼和浩特人,研究員,從事藥物分析研究。E-mail:zhjl@imm.ac.cn