超聲造影在卵巢癌中的應(yīng)用

馮曉宇 于詩(shī)嘉 綜述 史鐵梅 校審

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤。目前最常見(jiàn)的診斷方法有婦科三合診、血清CA125檢測(cè)和超聲檢查。這三種方法聯(lián)合應(yīng)用是卵巢癌的主要篩查方法。近年來(lái)超聲造影技術(shù)的應(yīng)用受到了廣泛的關(guān)注,它可以有效地改善超聲對(duì)病變血管的檢測(cè),從而提高卵巢癌的診斷率,超聲造影被認(rèn)為是超聲發(fā)展的新技術(shù),是超聲領(lǐng)域的第三次革命[1]。

超聲造影技術(shù)最早的應(yīng)用是在1968年,Gramiak和Shah等人將造影劑用于心臟的聲學(xué)造影[2]。超聲造影即外周靜脈注射微泡造影劑,通過(guò)其在血流中的散射作用,使血流信號(hào)大大增強(qiáng),以顯示位置較深,血流緩慢,常規(guī)彩色多普勒超聲無(wú)法顯示的病變組織及血流。

1 造影劑的分類

第一代為含空氣微泡,以德國(guó)先靈公司生產(chǎn)的levovist為代表,內(nèi)含空氣,成膜材料主要由99.9%D-半乳糖和0.1%棕櫚酸組成,平均直徑為3μm,在蒸餾水中劇烈震蕩后,半乳糖結(jié)晶表面吸附大量空氣,棕櫚酸可穩(wěn)定微泡。但在聲場(chǎng)的作用下易破裂,不適合行實(shí)時(shí)造影,因此在臨床應(yīng)用中受到了一定限制。第二代為含惰性氣體微泡,以意大利博萊科公司生產(chǎn)的sonovue為代表,內(nèi)含六氟化硫,以磷脂為保護(hù)膜,微泡平均直徑為2.5μm,由于增強(qiáng)了微泡外殼的韌性并采用了高密度、低彌散度的大分子氣體,使微泡具有更高的穩(wěn)定性,在血液循環(huán)中可以存在較長(zhǎng)時(shí)間,增加血流聲壓反射系數(shù),微泡能產(chǎn)生很好的非線性振動(dòng)而不破裂,提高在細(xì)小血管中低流速、低流量的血流檢出率。第三代為靶向造影劑,主要用于靶向診斷與治療,通過(guò)造影劑表面連接針對(duì)靶組織的特異性生物素或配體等,使微泡造影劑可以在靶組織中蓄積,從而達(dá)到診斷以及治療的作用,但靶向造影劑目前正處于臨床研制中,主要用于體外實(shí)驗(yàn),尚未有應(yīng)用于人體的報(bào)道。

2 卵巢癌的診斷

2.1 對(duì)腫瘤血管的形態(tài)學(xué)進(jìn)行評(píng)估 Kupesic[3]等對(duì)45例附件腫物術(shù)前用levovist造影后,將血管形態(tài)分為四級(jí),0級(jí)(無(wú)血管型):腫塊周邊和內(nèi)部均無(wú)血流信號(hào);1級(jí)(周?chē)?腫塊周邊或稍遠(yuǎn)處有血流信號(hào);2級(jí)(穿入型):有血流信號(hào)自外向內(nèi)穿入腫塊;3級(jí)(混合型):周?chē)?穿入型。造影后所有惡性腫瘤的血管形態(tài)學(xué)分級(jí)均為2或3級(jí),經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)得出超聲造影的診斷率為95.6%。顧蔚蓉等對(duì)19例卵巢腫瘤[4]及病理證實(shí)為卵巢癌復(fù)發(fā)灶的6例[5]進(jìn)行 levovist造影后,觀察到卵巢癌及復(fù)發(fā)灶處周?chē)艹蕵?shù)枝狀,蟹足狀伸入瘤內(nèi),瘤內(nèi)血管呈繁星狀,團(tuán)簇狀,血管數(shù)目明顯增多,走形不規(guī)則,異常扭曲,良性腫瘤造影后,瘤內(nèi)血管呈星點(diǎn)狀或短條狀,血管數(shù)目無(wú)明顯增多,腫瘤血管段延長(zhǎng),多較光滑,部分輕度扭曲。D′A rcy[6]等應(yīng)用levovist對(duì)20例疑似卵巢癌的患者進(jìn)行超聲造影,比較造影前后腫瘤血管形態(tài)來(lái)鑒別良惡性的診斷效能,結(jié)果表明,檢出惡性腫瘤的敏感度由造影前的50%提高到造影后的100%。

2.2 多普勒血流信號(hào)強(qiáng)度-時(shí)間曲線(TIC曲線)分析 TIC曲線是應(yīng)用專門(mén)的分析軟件對(duì)感興趣區(qū)(ROI)的造影信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間變化的函數(shù)曲線,可以實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)反應(yīng)血中造影劑濃度的變化。由于微泡造影劑在良惡性病灶血管內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)不同,而且經(jīng)外周靜脈注射后只停留在血管內(nèi)而不進(jìn)入組織間隙[7],因此可以對(duì)ROI進(jìn)行定量分析[8],并且繪制TIC曲線。常用的造影劑代謝參數(shù)包括:基礎(chǔ)強(qiáng)度、達(dá)峰強(qiáng)度、增強(qiáng)比例、始增時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、廓清時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、曲線下面積(AUC)。

Marret[9]等對(duì)101例附件腫瘤術(shù)前行l(wèi)evovist造影,分析TIC曲線發(fā)現(xiàn)達(dá)峰時(shí)間及達(dá)峰強(qiáng)度在良惡性腫瘤中無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而廓清時(shí)間及AUC有較高的靈敏度和特異度,所以他認(rèn)為超聲造影可以作為篩查早期卵巢癌的方法。Orden[10]等報(bào)道了70例子附件腫瘤的 TIC研究結(jié)果,表明AUC和造影劑持續(xù)時(shí)間是鑒別良惡性腫瘤的較好指標(biāo)。Testa[11]等的研究認(rèn)為卵巢良性腫瘤的TIC曲線上升支陡直,下降支早快晚慢;惡性腫瘤的上升支也陡直,下降支慢。但劉百靈[12]等對(duì)47例卵巢腫瘤進(jìn)行 sonovue造影后得出的 TIC曲線認(rèn)為良性腫瘤的上升支及下降支均較平緩;惡性腫瘤的上升支及下降支均較陡直。顧蔚蓉[4]等由始增時(shí)間,達(dá)峰時(shí)間,持續(xù)時(shí)間作為診斷卵巢癌的受試者工作特性曲線(ROC曲線),可見(jiàn)始增時(shí)間≤50s,達(dá)峰時(shí)間≤100s,持續(xù)時(shí)間≥400s時(shí)診斷惡性腫瘤的靈敏度和特異度較高,這與M arret等的研究認(rèn)為達(dá)峰時(shí)間在良惡性腫瘤中無(wú)明顯相關(guān)性有所不同。下圖為作者曾做過(guò)的卵巢癌的超聲造影圖像,圖1、2?？梢?jiàn)造影后腫瘤實(shí)性部分明顯強(qiáng)化,其時(shí)間-強(qiáng)度曲線呈速升緩降。

3 靶向造影劑在卵巢癌中的應(yīng)用

3.1 用于腫瘤細(xì)胞的靶向成像 伍得[13]等成功的制備出偶聯(lián)葉酸的靶向造影劑,該造影劑可以在體外對(duì)高表達(dá)的卵巢癌SKOV3細(xì)胞有較強(qiáng)的特異性親和力。

圖1 卵巢囊腺癌的超聲造影表現(xiàn)

圖2 卵巢囊腺癌的超聲造影的時(shí)間-強(qiáng)度曲線

3.2 標(biāo)記腫瘤的新生血管 腫瘤的生長(zhǎng)需要有新生血管的支持。Ellegada[14]等在造影劑表面結(jié)合了抑血小板凝集素物質(zhì),該物質(zhì)可與新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的整合素進(jìn)行結(jié)合,使造影劑在腫瘤內(nèi)有新生血管的部位信號(hào)明顯增強(qiáng)。這為評(píng)估腫瘤新生血管的生成提供了一種全新的研究方向。

3.3 作為藥物的載體 卵巢癌的常規(guī)化療藥紫杉醇,其注射劑在體內(nèi)可產(chǎn)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。Unger[15]等用自制的負(fù)荷紫杉醇的微泡進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn),結(jié)果使紫杉醇的藥效大幅提高且無(wú)高過(guò)敏性。王志剛[16]等用自制的載紫杉醇的脂質(zhì)微泡在0.25w/cm2超聲輻射30s,各濃度藥物的抗腫瘤活性均較大。因此作為藥物載體的微泡可以增強(qiáng)病灶的局部藥物濃度,提高藥物療效。

3.4 作為基因的載體 通常用病毒或細(xì)菌來(lái)轉(zhuǎn)染基因,但有時(shí)安全性較差。而用微泡作為基因的載體可以大幅提高基因的轉(zhuǎn)染率且安全性高。有報(bào)道稱用微泡轉(zhuǎn)染基因可使裸露DNA的轉(zhuǎn)染率提高3 000倍[17]。彭幼靈[18]等實(shí)驗(yàn)表明,微泡載野生型 P53基因轉(zhuǎn)染大鼠后,在 4C探頭,諧波 1.75/3.5MH z,機(jī)械指數(shù)1.0,時(shí)間20m in,深度 5cm 條件下,超聲輻射卵巢腫瘤后,與對(duì)照組相比顯著增加了質(zhì)粒轉(zhuǎn)染率,抑制卵巢癌的生長(zhǎng)。

3.5 治療腫瘤 用低功率的超聲輻射微泡,可以使腫瘤的微血管破裂而激活凝血機(jī)制形成血栓,或用攜帶血栓形成的微泡在腫瘤內(nèi)被超聲破壞后也可形成血栓,從而阻斷了腫瘤的血液供應(yīng),使腫瘤缺血壞死達(dá)到對(duì)腫瘤的治療作用[19]。

超聲造影技術(shù)作為當(dāng)前卵巢癌研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域,為卵巢癌的早期診斷及鑒別診斷提供了更加全面的信息,在分子生物學(xué)層面為腫瘤的治療指明了新的研究方向。我們有理由相信超聲造影技術(shù)將會(huì)成為卵巢腫瘤的首選診斷乃至治療方法。

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