替米沙坦聯(lián)合美托洛爾治療CHF臨床研究

張貴生,李隆貴

充血性心力衰竭(CHF)是一組復雜的臨床癥候群。諸多研究表明,它的發(fā)生和發(fā)展與心肌缺血、心肌重構、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)過度激活有關[1]。臨床上如果能有效地抑制導致CHF發(fā)生的環(huán)節(jié),便能有效地控制CHF,β受體阻滯劑和血管緊張素受體拮抗劑已經(jīng)成為臨床上治療CHF的重要藥物之一[2]。筆者采用替米沙坦鉀和美托洛爾合用治療CHF,取得了較好的療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 CHF患者 196例,其中男 133例,女 63例,年齡46歲～87歲,均系我院心血管?？崎T診和住院治療患者,其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)123例,擴張型心肌病(DCM)22例,缺血性心肌病51例,紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級:Ⅱ級32例,Ⅲ級98例,Ⅳ級66例。排除心臟傳導阻滯、其他內分泌疾病及肝、腎功能障礙。196例CHF患者隨機分為替米沙坦(T)組(67例)、美托洛爾(M)組(65例)和替米沙坦加美托洛爾(T-M)組(64例)。3組性別、年齡、病程和心功能差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 3組一般情況比較

1.2 治療方法 試驗前停用β受體阻滯劑和血管緊張素受體拮抗劑2周,治療期間仍可接受常規(guī)抗心力衰竭治療,各組試驗前后洋地黃和利尿劑用量差異均無統(tǒng)計學意義。美托洛爾首劑耐受試驗(心功能Ⅱ級、Ⅲ級者 12.5 mg,1次/日,Ⅳ級為 6.5 mg,1次/日),均未見明顯低血壓和心動過緩反應,隨后以每周6.25 mg逐漸遞增至最大耐受量,有下列情況一項以上者應減量或停用:①收縮壓＜90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);②心率＜60/min;③出現(xiàn)心力衰竭加重征象。T-M組予美托洛爾首劑耐受試驗后加用替米沙坦40 mg,1次/日,根據(jù)血壓可逐漸遞增至80 mg,1次/日。所用替米沙坦(商品名:舒尼亞)和美托洛爾(商品名:倍他樂克)分別為北京萬生藥業(yè)有限責任公司和Astra制藥公司生產(chǎn)。

1.3 觀察指標 治療6個月,觀察左室舒張末期內徑(LVD)、左室收縮末期內徑(LVS)、左室射血分數(shù)(LVEF)、心排血量(CO)、血漿去甲腎上腺素(NE)、心胸比例(C/T)和臨床癥狀改善情況。

1.4 療效評定標準 顯效:胸悶、氣短消失,可勝任日常生活;心電圖:S-T段恢復正常,T波低平或直立;有效:胸悶、心悸消失,生活基本自理,但活動仍受限;心電圖:S-T段恢復正常,T波倒置或低平;無效:仍感胸悶、心悸,生活不能完全自理;心電圖:S-T段無恢復,T波仍倒置或變淺。

2 結 果

2.1 3組治療前后心功能和NE的變化 T組治療后CO比M組明顯增加,可能與美托洛爾的負性心力作用有關,而T-M組心功能指標、NE明顯優(yōu)于T組和M組(P＜0.05)。詳見表 2。

表2 3組治療前后心功能和NE變化(±s)

表2 3組治療前后心功能和NE變化(±s)

組別 n LVD(mm) LVS(mm) LVEF(%) CO(L/min) C/T NE(ng/L)T組 治療前 67 61.8±5.9 48.9±7.6 33.8±6.6 3.47±0.34 0.69±0.03 725.5±36.2治療后 67 56.8±5.6 44.9±7.1 41.8±7.2 4.24±0.36 0.62±0.05 712.0±24.6 M 組 治療前 65 61.7±5.5 48.6±7.4 33.5±6.3 3.26±0.65 0.68±0.04 723.6±30.6治療后 65 57.4±5.7 45.2±6.8 41.5±6.5 3.35±0.591) 0.60±0.06 700.3±26.1 T-M 組 治療前 64 62.1±5.6 48.8±7.9 33.1±7.0 3.23±0.56 0.68±0.06 726.1±23.6治療后 64 55.1±5.31)2) 41.0±6.71)2) 46.6±6.81)2) 4.56±0.481)2) 0.58±0.061)2) 683.6±22.5與 T組治療后比較,1)P＜0.05;與M組治療后比較,2)P＜0.05

2.3 3組臨床癥狀改善及不良反應 T組有1例發(fā)生低血壓反應,3例出現(xiàn)輕微咳嗽,經(jīng)減量后癥狀減輕;M組有2例低血壓反應和 3例心力衰竭加重,經(jīng)減量和靜脈輸注多巴酚丁胺后好轉,2 d后以原劑量的一半繼續(xù)治療;T-M組有3例發(fā)生低血壓反應,經(jīng)減量后而耐受,臨床癥狀改善有效率高于T組和M組。詳見表3。

表3 3組臨床癥狀改善及不良反應

3 討 論

CHF是各種心臟病的嚴重階段,是一組復雜的臨床癥候群,預后差,病死率高。如何改善CHF患者的臨床癥狀、提高生活質量、降低病死率,是多年來臨床工作者研究的課題之一。研究發(fā)現(xiàn):CHF的發(fā)生、發(fā)展和一系列神經(jīng)、內分泌、細胞因子的激活有關[3],其病生理改變主要包括以下幾方面:①交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強及RAS系統(tǒng)的激活,使心率加快、心肌收縮力加強,以便補償心排血量的下降,可改善CHF的早期癥狀,但長期過度的激活可產(chǎn)生對心肌的不良影響,加速心室的重構,進一步損害心肌,使心功能惡化。②心肌損害、外周血管阻力增加和水鈉潴留加重心臟的前后負荷,從而進一步加重心力衰竭[4]。③心室重構,心肌變性、壞死,使心臟β受體密度下調,β受體敏感性降低,兒茶酚胺進一步代償性增高,形成惡性循環(huán),加快心力衰竭進程。近年來,CHF的治療觀念從短期的血流動力學/藥理學措施轉變?yōu)殚L期的修復性策略,目的是改變衰竭心臟的生物學性質[5]。諸多研究表明:正性肌力藥物和單純的血管擴張劑及利尿劑雖可產(chǎn)生短期的血流動力學效應,但長期治療卻可增加病死率和致殘率[6]。隨著對心室重構是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展機制的逐步認識,以及神經(jīng)內分泌拮抗劑血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和β受體阻滯劑等成功地降低CHF病死率和致殘率所提供的實證,新的常規(guī)治療或標準治療已取代了傳統(tǒng)的強心、利尿、擴血管的常規(guī)治療[7]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑可阻斷經(jīng)血管緊張素轉換酶(ACE)和非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ和AngⅡ-1受體結合,極少發(fā)生 ACEI產(chǎn)生的咳嗽反應和血管神經(jīng)性水腫[8],可通過抑制RAS系統(tǒng)降低CHF患者的代償性神經(jīng)-內分泌和體液的不利影響,限制心肌和小血管的重構[9],改善心功能。而β受體阻滯劑可上調心肌細胞的β受體,并降低其對兒茶酚胺的敏感性,增加心肌收縮力;可通過抑制交感神經(jīng)活性,降低心率,減少心肌的耗氧量,使心室舒張期充盈充分,舒張功能改善[10]。本研究利用替米沙坦聯(lián)合美托洛爾治療CHF,其心功能改善和內分泌激素糾正、治療有效率和臨床不良反應明顯優(yōu)于T組和M組。實驗表明:替米沙坦和美托洛爾聯(lián)合治療CHF可產(chǎn)生較好的協(xié)同作用,因二者可同時作用于RAS的不同環(huán)節(jié),對CHF發(fā)揮良好的治療作用,使腎素活性降低,對RAS的調節(jié)和抑制更完全,達到更好的臨床療效。美托洛爾應用宜從小劑量開始,根據(jù)個體差異逐漸加量直到耐受量,尤其對心功能Ⅲ級以上的患者,更應注意初始劑量,以免引起心功能惡化。美托洛爾和替米沙坦合用治療CHF可提高療效,減少副反應。

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