尤瑞克林治療輕、中度急性腦梗死的臨床療效觀察

劉玉婷，陳小飛

（山西省心血管病醫(yī)院神經(jīng)內科，山西太原 030024）

腦梗死是危害人類健康的最嚴重的疾病之一，它的發(fā)病率、致死率、致殘率均很高[1]。溶栓治療雖然有效，但有嚴格的時間窗及適應證，因此應用范圍有限。尤瑞克林（人尿激肽原酶，Human Urinary Kallidinogenase），商品名：凱力康，為廣東天普生化醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的國家一類新藥，天普公司擁有該項目的自主知識產(chǎn)權（專利號：021167834）。尤瑞克林是從男性人尿中提取精制的糖蛋白，是分泌到尿液的組織型激肽原酶1（Hk1），分子量約43 000道爾頓。其結構上為絲氨酸蛋白酶，活性中心的氨基酸組成為ASP/HIS/SER[2-5]。尤瑞克林作用于低分子量激肽原，釋放胰激肽（KBK），KBK被激肽酶迅速分解成為DK，從而發(fā)揮選擇性擴張血管等一系列的生物學功能。為了驗證尤瑞可林對輕、中度急性腦梗死患者療效和安全性。筆者進行了臨床觀察，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2010年1～6月收治的40例診斷符合全國第四屆腦血管病學會議制訂的診斷標準的輕、中度急性腦梗死，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實，并排除顱內出血患者，隨機分為治療組和對照組。治療組（n=20）中，男11例，女9例；年齡 38～75 歲，平均（58.0±13.0）歲；發(fā)病至入院時間 24 h～7 d；根據(jù)神經(jīng)功能評判標準分型：輕度11例，中度9例；頭顱CT或MRI顯示：基底節(jié)梗死11例，額葉梗死5例，顳葉梗死3例，枕葉梗死1例。對照組（n=20）中，男11例，女 9 例；年齡 42～74 歲，平均（60.2±10.3）歲；發(fā)病至入院時間20 h～6 d；標準分型：輕度12例，中度8例；MRI顯示：基底節(jié)梗死10例，額葉梗死6例，顳葉梗死2例，枕葉梗死2例。

1.2 排除標準

①既往史單項積分達4分者；②伴發(fā)病單項積分達4分者；③昏迷。

1.3 方法

治療組用尤瑞克林0.15 PNAU/（次·d），使用時用生理鹽水100 ml溶解，40～60 min 靜脈滴注。對照組用丹參 20 ml/（次·d），靜脈滴注。兩組用藥10 d后，停藥。期間兩組常規(guī)使用腸溶阿司匹林75 mg/d，停用鈣離子拮抗劑、ACEI類藥及抗凝藥。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效評價方法 根據(jù)中華醫(yī)學會神經(jīng)學分會制訂的標準進行臨床神經(jīng)功能缺損程度的評定及療效評分。用藥前及用藥后2周各記錄1次。用藥后3周進行總評價，①基本治愈：神經(jīng)功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0級；②顯著進步：神經(jīng)功能缺損評分46%～90%，病殘程度 1～3級；③進步：神經(jīng)功能缺損評分減少18%～45%；④無變化：神經(jīng)功能缺損評分減少或增加在17%以內；⑤惡化：神經(jīng)功能缺損評分增加18%以上；⑥死亡。

1.4.2 血小板聚集率 以Lumol ADP誘導血小板聚集的方法比較治療前、后1、5 min血小板聚集率。

1.4.3 血液動力學參數(shù) 由上海仁和醫(yī)療儀器廠生產(chǎn)的腦血流動力學分析儀監(jiān)測治療前后參數(shù)的變化。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用配對t檢驗和χ2檢驗分析，血液動力學各項指標，通過Statistic 4.5軟件進行處理，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

治療前及治療后分別測定全血黏度，血小板聚集率。血常規(guī)，肝、腎功能等指標。

2.1 治療前后兩組實驗室檢測指標比較

用藥前、用藥后2周，治療組及對照組全血高切黏度、低切黏度及血小板聚集率、紅細胞壓積均無顯著降低，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表1。

2.2 兩組療效比較

治療組基本治愈3例，顯著進步11例，進步3例，無變化3例，無惡化病例；對照組基本治愈1例，顯著進步3例，進步6例，無變化8例，惡化2例。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組顯效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。 結果見表2。

表1 治療前后實驗室檢測指標比較Tab.1 Comparison of the lab detection index before and after treatment

表2 兩組療效比較Tab.2 Effect comparation of the two groups

2.3 治療組用藥后2周與用藥前比較

兩組治療后比較平均血流速度（V）和平均血流量（Q）明顯增加（P＜0.05），外周血管阻力（R）明顯降低（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組治療前后CVDI比較（±s）Tab.3 CVDI comparison of before and after the treatment in the two groups(±s)

表3 兩組治療前后CVDI比較（±s）Tab.3 CVDI comparison of before and after the treatment in the two groups(±s)

與治療前比較，*P＜0.05，與對照組治療后比較，**P＜0.05Compared with before treatment,*P＜0.05;compared with after treatment of control groups,**P＜0.05

項目 治療組治療前 治療后2周對照組治療前 治療后2周V（cm/s）Q（ml/s）R（kPa·s/L）12.14±2.63 6.24±1.54 2 763±668 14.5±4.17*7.49±2.15*2 517±473*12.52±2.56 7.48±1.69 1 910±473 13.92±2.63**7.36±1.19**1 831±339**

2.4 兩組治療前后血壓心率、血常規(guī)及肝、腎功能比較

兩組治療前后血壓、心率、血常規(guī)及肝、腎功能均無明顯變化。治療組中有2例因滴速過快，分別出現(xiàn)頭痛、惡心，減慢滴速后，癥狀逐漸消失。未出現(xiàn)過敏、心悸、出血、體位性低血壓等不良反應。

3 討論

腦梗死是缺血所致，恢復或改善缺血組織的灌注是治療的重心，應貫穿于整個過程，以保持良好的腦灌注壓[1]。在急性腦梗死的治療過程中，保持良好的腦灌注尤其是缺血部位的灌注具有重要意義。使用常規(guī)的擴血管藥物是保持良好灌注的一種重要方法，但由于其擴張血管無針對性，即對正常部位血管也有擴張作用，從而使病變區(qū)的血液流向正常腦組織，造成病變區(qū)的血流量更少，出現(xiàn)所謂盜血綜合征。故多數(shù)學者認為在腦梗死的急性期，應用擴血管劑非但無益，反而有害。

尤瑞克林擴血管作用與其他擴血管藥物不同。它具有選擇性擴張血管作用，擴張缺血部位微血管、改善缺血組織氧供的機制為：緩激肽和胰激肽發(fā)揮作用主要通過與B1和B2兩種G蛋白偶聯(lián)受體結合發(fā)揮作用。其中B2為管家基因表達，是正常狀態(tài)下激肽發(fā)揮生物學功能的主要受體。B1受體為損傷誘導生成的受體，主要通過損傷而誘導其合成。緩激肽和胰激肽對B2能更有效激活，而其羧肽酶（激肽酶 1）代謝物（des-Arg9-bradykinin和 des-Arg10-kallidin）也起生物活性，但對 B1的激活更有效[6-8]。激肽與內皮細胞上的受體（B2）結合，促進 EDRF的釋放（NO），產(chǎn)生血管平滑肌的舒張作用。同時，它也可以直接與血管平滑肌上的受體結合，通過升高細胞內Ca2＋的濃度而產(chǎn)生內皮細胞非依賴的收縮作用，兩種作用可以達到擴張腦組織微動脈的目的。由于激肽酶的存在和其強大活性，激肽在血漿中的半衰期很短，僅15～30 s，激肽在循環(huán)中作用時間較短。在缺血部位，由于無氧代謝致使乳酸增加，而激肽原酶最適pH為中性，因此在局部缺血組織，激肽消除緩慢、半衰期延長，隨之其藥理作用也增加。NO不僅在決定血管張力方面發(fā)揮重要作用，而且參與許多其他不調節(jié)機制，如抑制單核白細胞和血小板黏附，血管平滑肌的增殖，血管通透性和炎癥機制等，從而防止血管痙攣和血栓形成。

血管生成對于創(chuàng)傷和缺血所致組織損傷的修復是必須的。缺血可以促進新生血管的生成。大量實驗證實，組織型激肽原酶1（Hk1）具有促進缺血區(qū)新生血管的生成作用[6-13]。目前認為B1受體可能參與損傷部位的炎癥反應和循環(huán)改善，并在血管生成中有重要作用[13-15]。尤瑞克林通過促進缺血區(qū)新生血管的生成，促進側支循環(huán)的建立也將在腦梗的治療中發(fā)揮重要的藥效作用[11]。在MCAO后將尤瑞克林基因導入腦室內，明顯減少缺血誘導的神經(jīng)功能損傷，腦梗死體積和細胞凋亡，促進神經(jīng)膠質細胞的存活和遷移進入缺血核，減少神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質細胞的凋亡、炎癥細胞的侵潤，促進新生血管生成和神經(jīng)細胞再生。

因此，尤瑞克林在改善梗死區(qū)循環(huán)與其他藥物有兩個新的特點：專一性對損傷部位小動脈進行擴張和促進新生血管的生成。由于其對循環(huán)的改善作用主要影響微循環(huán)，基本不涉及凝血與纖溶系統(tǒng)，對血小板活化的抑制也較為溫和，使用后血小板聚集率等無明顯的變化，因此不會引起出血的不良反應。

本文通過應用尤瑞克林治療輕、中度急性腦梗死證實，其有效率、顯效率均高于對照組。本組毒副作用發(fā)生率低，癥狀輕微，未發(fā)生嚴重的不良反應。同時對治療前、后血液流向學相關的指標測定結果進行分析，發(fā)現(xiàn)治療組在全血黏度、血小板的聚集率、紅細胞壓積等均無明顯變化的情況下，可以明顯的降低外周血管的阻力，增加平均血流速度和平均血流量，改善梗死部位局部的血液循環(huán)。

綜上所述，尤瑞克林在治療急性輕、中度腦梗死的患者中，效果明顯，毒副作用小，并且其理化性質較穩(wěn)定，可以耐受60℃加熱處理和室溫保存。該藥來源于人體，無免疫原性，可以靜脈給藥，作用直接，臨床值得推廣使用。

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