新型分子靶向藥物聯(lián)合放療在肺癌中的應(yīng)用

丁燕 李軍 翻譯 劉謙 南娟 校對(duì)

1天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；

2山東大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院胸外科

前言

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌總病例數(shù)的80%-85%，據(jù)估計(jì)2008年美國(guó)新診斷的肺癌病例超過(guò)215 000例。因診斷時(shí)大多數(shù)患者為晚期不可切除性腫瘤，預(yù)后較差。

不可切除III期NSCLC患者約占肺癌全部病例數(shù)的40%。不可切除III期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療為同步采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案和胸部放療。目前，尚無(wú)一種放化療治療方案可作為標(biāo)準(zhǔn)方案?；熗叫夭糠暖熤委熆娠@著改善不可切除IIA期和IIIB期腫瘤患者的生存期，為現(xiàn)有的治療選擇[1,2]。

現(xiàn)有研究熱點(diǎn)集中在新型制劑的研發(fā)以及治療聯(lián)合與新型制劑聯(lián)合的評(píng)估。在此背景下，鑒別有潛力的生物靶標(biāo)尤為重要，阻斷這些靶標(biāo)可影響多種下游信號(hào)級(jí)聯(lián)。在本綜述中，我們關(guān)注用于肺癌治療的這些新型制劑以及有前景的與放療聯(lián)合的新的方案（表1）[3,4]。

Tab 1 Major new agents in combination with radiation therapy表 1 與放療聯(lián)合的主要新型藥物

阻斷表皮生長(zhǎng)因子通路與放療

最引人注目的通路之一為通過(guò)小分子（吉非替尼或厄洛替尼）或單克隆抗體（西妥昔單抗）聯(lián)合放療而抑制的表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）信號(hào)通路。

然而，在晚期患者中EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）與以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合并未產(chǎn)生任何生存獲益[5-8]。

源自直接臨床結(jié)果的有關(guān)TKIs與胸部放療間關(guān)系的數(shù)據(jù)尚較少，但的確有數(shù)據(jù)提示在體外TKIs可增強(qiáng)化療與放療的作用。

臨床前數(shù)據(jù)

西妥昔單抗是一種嵌合人-鼠單克隆抗體，可與EGFR結(jié)合，并可抑制無(wú)胸腺裸鼠體外及體內(nèi)表達(dá)EGFR的癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)。放療可激活EGFR信號(hào)，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖并增強(qiáng)DNA修復(fù)而導(dǎo)致放療抵抗。另外，其可引起G1期細(xì)胞的EGFR阻滯以及G2期細(xì)胞放療時(shí)的EGFR阻滯，在理論上這意味著EGFR表達(dá)與放射治愈率之間存在反向關(guān)系，尤其在小鼠腫瘤中[9]。幾項(xiàng)臨床前模型研究表明西妥昔單抗與放療聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)[10]。

Raben等在一篇質(zhì)量頗高的文章中通過(guò)免疫組化及流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估了人NSCLC癌細(xì)胞系中EGFR的狀態(tài)[11]。單獨(dú)使用西妥昔單抗或其與放療、化療或放化療聯(lián)合處理NSCLC細(xì)胞系，以確定西妥昔單抗在荷NSCLC的無(wú)胸腺裸鼠中體外及體內(nèi)的協(xié)同效應(yīng)。僅在對(duì)西妥昔單抗敏感的NSCLC細(xì)胞系中觀察到西妥昔單抗與放療體外聯(lián)合具有協(xié)同生長(zhǎng)抑制效應(yīng)。在對(duì)西妥昔單抗不敏感的NSCLC細(xì)胞系中并未觀察到該協(xié)同效應(yīng)。在表達(dá)EGFR、對(duì)西妥昔單抗敏感且伴有NSCLC細(xì)胞系異種移植物的裸鼠中，與任一制劑單獨(dú)使用相比，西妥昔單抗與放療聯(lián)合可導(dǎo)致更為明顯的腫瘤生長(zhǎng)抑制的改善。

吉非替尼具有放療增敏作用，這一點(diǎn)已在多種細(xì)胞系中得到證實(shí)[12]。研究表明，厄洛替尼可在多個(gè)水平（細(xì)胞周期阻滯、凋亡、誘導(dǎo)、加速的細(xì)胞再增殖以及DNA損傷修復(fù)）增強(qiáng)放療的療效[13]。

臨床數(shù)據(jù)

西妥昔單抗

在腫瘤生長(zhǎng)控制方面，體內(nèi)研究顯示西妥昔單抗與放化療的三藥聯(lián)合治療較兩藥聯(lián)合無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。一些近期報(bào)道的臨床研究驗(yàn)證了該臨床前觀察。癌癥和白血病B組（Cancer and Leukemia Group B, CALGB）30407（圖1）評(píng)估了使用培美曲塞、卡鉑以及胸部放療聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗治療不可切除III期NSCLC患者的總生存期（overall survival, OS）。主要終點(diǎn)為生存超過(guò)18個(gè)月的患者所占的比例（兩組均＞55%）。中位隨訪19.5個(gè)月后，對(duì)照組的總有效率及中位生存期分別為73%和22.3個(gè)月，西妥昔單抗組則分別為71%和18.7個(gè)月。總之，在放療和化療方案中加入西妥昔單抗似乎并未帶來(lái)進(jìn)一步獲益[14]。

這些結(jié)果提示對(duì)于某些患者西妥昔單抗有益，但對(duì)于另外一些患者則有害，且西妥昔單抗的敏感性與EGFR表達(dá)水平并不明顯相關(guān)，盡管其敏感性似乎需要一定程度的EGFR表達(dá)。在76%的表皮型肺癌及47%的腺癌中存在EGFR的過(guò)表達(dá)，因此理論上NSCLC是該聯(lián)合方案的適應(yīng)征。

然而，局限性晚期肺癌患者應(yīng)用該治療方法的安全性仍需研究驗(yàn)證。SCRATCH[15]研究旨在評(píng)估III期NSCLC患者同時(shí)使用西妥昔單抗與根治性放療的安全性?；颊呦冉邮芤糟K類為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療，然后每周靜脈注射西妥昔單抗（初始劑量，400 mg/m2；維持劑量，250 mg/m2）并同步進(jìn)行放療（64 Gy/32次/45天）。12例患者中的9例按計(jì)劃完成了同步治療，且未減量。3例患者未完成整套方案；1例患者在治療中死于支氣管肺炎。這些結(jié)果提示西妥昔單抗與根治性放療同步使用的早期及晚期毒副作用均可接受。

NEAR試驗(yàn)[16]旨在評(píng)估西妥昔單抗與適型調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy, IMRT）局部照射聯(lián)合治療的毒性及可行性。

如上所述，該聯(lián)合方案給人以希望。直至現(xiàn)在，最令人印象深刻的結(jié)果為美國(guó)腫瘤放射治療組（Radiation Therapy Oncology Group）研究所獲（RTOG 0324；圖2）[17,18]。RTOG評(píng)估了西妥昔單抗（400 mg/m2，第1周的第1天）周劑量250 mg/m2直至治療完成方案在不可切除NSCLC患者中的療效。第2周，患者開(kāi)始放化療（63 Gy）聯(lián)合每周卡鉑曲線下面積（area under the curve,AUC）2、紫杉醇（45 mg/m2，6次），隨后為2周期的卡鉑（AUC=6）和紫杉醇（200 mg/m2）。主要終點(diǎn)為西妥昔單抗同步放化療的安全性與依從性。治療相關(guān)毒性可以接受；在87例可評(píng)價(jià)的患者中，17例患者出現(xiàn)4級(jí)血液系統(tǒng)毒性，7例患者出現(xiàn)3級(jí)食管炎。2年隨訪顯示中位生存期為22.7個(gè)月，總生存率為49.3%，與之前在IIIA/IIIB期不可切除NSCLC患者中進(jìn)行的RTOG研究相比，中位生存率及2年總生存率均較高。一項(xiàng)新近的小型研究報(bào)道了一類似的給藥方案，每周的第1天加入順鉑6 mg/m2，放療高達(dá)66 Gy。通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描，該研究顯示其代謝反應(yīng)為50%，且毒性較低[19]。

Fig 1 CALGB 30407: concurrent carboplatin, pemetrexed, and radiation therapy with or without cetuximab for unresectable stage III non-small cell lung cancer圖 1 CALGB 30407：卡鉑、培美曲塞以及放療同步聯(lián)合西妥昔單抗或不聯(lián)合西妥昔單抗用于治療不可切除III期非小細(xì)胞肺癌一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)

Fig 2 RTOG 032: A phase II study of cetuximab with chemoradiation therapy for stage III non-small cell lung cancer圖 2 RTOG 032：一項(xiàng)西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療III期非小細(xì)胞肺癌的II期研究

在另一項(xiàng)研究中，患者接受誘導(dǎo)化療（多西紫杉醇/順鉑）隨后同步進(jìn)行西妥昔單抗治療，研究顯示放療劑量為68 Gy是可行的。77%的患者接受了全程西妥昔單抗治療，生存良好。中位生存期為17個(gè)月，3年生存率為33%[20]。

與單用放療相比，放療聯(lián)合西妥昔單抗可顯著延長(zhǎng)局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞腫瘤患者的局部控制時(shí)間和中位OS[21]。目前，得到證實(shí)的是，在其它腫瘤中，突變型或野生型K-ras的存在可影響其對(duì)西妥昔單抗的反應(yīng)，在本綜述發(fā)表之前這一點(diǎn)并不為人所知。很可能，對(duì)耐藥機(jī)制的深入理解以及準(zhǔn)確選擇患者對(duì)改善腫瘤的預(yù)后有很大幫助。

吉非替尼

Stinchcomb及其同事研究了吉非替尼聯(lián)合放療在不可切除III期NSCLC中的安全性[22]。高劑量三維適形胸部同步放療的主要毒性作用為3級(jí)食管炎（19.5%）和心律失常（9.5%），但生存結(jié)果卻令人失望，OS僅為9個(gè)月。

然而，值得提及的是一些間接結(jié)果，其可明顯影響之后臨床試驗(yàn)，如西南腫瘤組（Southwest Oncology Group, SWOG）III期研究（S0023）的結(jié)果[23]。該試驗(yàn)旨在回顧性評(píng)估在非指定患者中吉非替尼在改善OS和無(wú)進(jìn)展生存期方面的作用。采用順鉑、放化療聯(lián)合依托泊甙治療后，無(wú)進(jìn)展疾病的患者隨后被隨機(jī)分組接受安慰劑或吉非替尼作為維持治療。一項(xiàng)包括573例患者的未計(jì)劃的中期分析顯示吉非替尼組較安慰劑組的OS短，吉非替尼組的中位生存期為23個(gè)月，安慰劑組為35個(gè)月（P=0.013）。如上所述，TKIs聯(lián)合化療的結(jié)果未見(jiàn)任何獲益，但至少對(duì)患者生存無(wú)害。此類結(jié)果迫使我們尋找可能的原因。吉非替尼組的毒性似乎并不大，在頭頸部腫瘤中其毒性與EGFR阻斷及放療亦無(wú)關(guān)?？赡艿氖?，之前的放療治療針對(duì)的是具有K-ras突變的細(xì)胞群，在該細(xì)胞群中TKI治療的療效較差[24,25]。在正常的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中難以避免此種類型的分子異質(zhì)性[26,27]。僅可能間接地推斷可能的原因。

在CALGB 30106試驗(yàn)中，體能狀態(tài)良好的患者接受誘導(dǎo)化療隨后同步放化療，體能狀態(tài)較差的患者接受誘導(dǎo)化療隨后僅實(shí)施放療[28]。在放療或放化療期間或之后加用吉非替尼。兩組耐受性均較好?！暗惋L(fēng)險(xiǎn)組”中位OS為19個(gè)月，“高風(fēng)險(xiǎn)”患者為12個(gè)月；這些結(jié)果提示預(yù)后不良組的活性增強(qiáng)。

厄洛替尼

厄洛替尼（另一種TKI）的作用機(jī)制與吉非替尼相似。厄洛替尼與胸部放療的治療證據(jù)較吉非替尼少。簡(jiǎn)言之，盡管無(wú)額外毒性作用出現(xiàn)，結(jié)果并不鼓舞人心。Choong等實(shí)施的一項(xiàng)I期研究旨在確定厄洛替尼聯(lián)合2種標(biāo)準(zhǔn)放化療治療方案治療NSCLC的最大耐受劑量，但中位生存時(shí)間卻令人失望[29]。表皮生長(zhǎng)因子受體免疫組化或熒光原位雜交（FISH）陽(yáng)性患者在OS方面無(wú)顯著差異。

研究表明，某些治療手段可延長(zhǎng)生存期，如同步化療后使用厄洛替尼作為維持治療，然而這些結(jié)果僅為非選用鱗癌組織學(xué)的早期研究[30]。

抗血管生成劑

人們感興趣的另一方法為抗血管生成劑聯(lián)合放療[31]。腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生生長(zhǎng)因子，其可刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，并最終導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)新生血管的形成。放療可損傷細(xì)胞膜、DNA及腫瘤基質(zhì)內(nèi)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[32,33]。作為對(duì)內(nèi)皮損傷和缺氧的反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞可增加促血管生成生長(zhǎng)因子的表達(dá)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子[34,35]。

因此，我們認(rèn)為，抗血管生成治療聯(lián)合放療可能會(huì)改善腫瘤病情。然而，在將荷瘤模型的治療結(jié)論應(yīng)用于患者時(shí)必須謹(jǐn)慎，因?yàn)楦鶕?jù)荷瘤位置不同，基因表達(dá)可以有變化[36]。

應(yīng)用ZD6474（一種強(qiáng)效的VEGFR2及EGFR賴氨酸激酶活性的口服抑制劑）可增強(qiáng)人NSCLC原位移植模型中放療的療效。在H441肺腺癌細(xì)胞的體外克隆形成細(xì)胞存活實(shí)驗(yàn)中，ZD6474治療可消弱亞致死輻射損傷修復(fù)的能力，即使在肺癌細(xì)胞短期暴露于ZD6474之后。這些數(shù)據(jù)為針對(duì)人肺癌的生物靶向及傳統(tǒng)治療的臨床試驗(yàn)提供了支持[37]。

有關(guān)貝伐單抗聯(lián)合胸部放療的研究尚較少。已報(bào)道的研究數(shù)據(jù)建議應(yīng)慎用，且應(yīng)采用臨床對(duì)照試驗(yàn)。

一項(xiàng)II期試驗(yàn)研究了小細(xì)胞肺癌患者使用卡鉑、依立替康及貝伐珠單抗每?jī)芍?0 mg/m2聯(lián)合胸部放療61 Gy的療效[38]。在該項(xiàng)多中心、非隨機(jī)、單組II期臨床試驗(yàn)研究中，29例患者中2例確診患有嚴(yán)重的不良反應(yīng)：氣管支氣管瘺。第3例死亡病例已報(bào)道，上呼吸消化道出血，死亡原因不明，疑為（但不確定）氣管支氣管瘺。所有的不良反應(yīng)均發(fā)生在胸部放療后使用貝伐珠單抗作為維持治療的過(guò)程中，所有這些患者均患有3度食管炎。試驗(yàn)在早期即終止。在單獨(dú)使用貝伐珠單抗和化療或同步使用放療治療的肺癌和食管癌患者中氣管支氣管瘺的其他病例也有報(bào)道。根據(jù)這些作者的經(jīng)驗(yàn)，氣管支氣管瘺的發(fā)生率為4.5%。局部組織損傷的增強(qiáng)和粘膜修復(fù)功能的受損與患者發(fā)生氣管支氣管瘺的機(jī)制相關(guān)。

與厄洛替尼、貝伐珠單抗及胸部放療相關(guān)的另一項(xiàng)II期研究已報(bào)道[39]。無(wú)死亡病例，3度食管炎的發(fā)生率為19.2%，2度食管炎的發(fā)生率為53.8%。尚缺乏明確的生存數(shù)據(jù)，但今年報(bào)道的數(shù)據(jù)較往年樂(lè)觀[40]。因此，在這些藥物與放療聯(lián)合時(shí)似乎應(yīng)十分謹(jǐn)慎?；颊叩倪x擇對(duì)于避免可能的致死性毒性非常重要。

沙立多胺聯(lián)合化療的抗血管生成活性亦已被研究。新近，一項(xiàng)有關(guān)不可手術(shù)的IIIA期和IIIB期NSCLC患者的研究結(jié)果被報(bào)道。研究比較了卡鉑、紫杉醇及放療與相同方案聯(lián)合沙立多胺200 mg/d作為同步治療24個(gè)月或直至疾病進(jìn)展的療效。277例患者被隨機(jī)分組治療，在發(fā)現(xiàn)無(wú)任何生存獲益后該試驗(yàn)被終止。無(wú)沙立多胺組的中位生存期為15.3（12.4-20.2）個(gè)月，沙立多胺組則為16（14.4-18.3）個(gè)月[41]。

另外，不僅需要旨在尋找更佳療效的研究，亦需要明確治療的最佳次序及哪些藥物應(yīng)該與抗血管生成劑聯(lián)合的研究。Huber等觀察了血管生成抑制劑SU11657、培美曲塞及電離輻射等全部三種治療方法同時(shí)服用的三藥聯(lián)合方案對(duì)人內(nèi)皮細(xì)胞、A431人表皮樣癌細(xì)胞的體外作用及對(duì)BALB/c小鼠中A431人腫瘤移植物的體內(nèi)作用[42]。他們發(fā)現(xiàn)，無(wú)論體外還是體內(nèi)，三藥聯(lián)合的抗內(nèi)皮及抗腫瘤效應(yīng)均優(yōu)于單一藥物及兩藥聯(lián)合。研究還發(fā)現(xiàn)，SU11657治療開(kāi)始后給予放療方案較放療先于SU11657治療更為有效。

盡管這些制劑在臨床前研究中通常極為有效，但抗血管生成治療與放療在臨床中的應(yīng)用需要在適當(dāng)?shù)幕颊呷后w中實(shí)施合理的治療方案以獲得任何潛在獲益[43]。

矛盾的是，抗血管生成劑可降低血管密度，但可改善腫瘤的含氧量?？筕EGFR治療后腫瘤中pO2的濃度開(kāi)始降低，但隨后pO2穩(wěn)步升高直至達(dá)到高于初始水平的水平。含氧量改善的一種可能的解釋為血管的正常化，毛細(xì)血管彎曲度減弱。在這方面，在含氧量水平較高的組織中放療更為有效[44]。

哺乳類雷帕霉素靶蛋白通路

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）/AKT通路可被Ras或通路中組分的突變以及生長(zhǎng)因子受體的Ras信號(hào)去調(diào)節(jié)作用所活化。對(duì)于暴露于可引起DNA損傷環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞來(lái)說(shuō)，Ras信號(hào)的激活可延長(zhǎng)其生存。阻斷EGFR/PI3K的活性可增強(qiáng)伴有K-ras突變的人腫瘤細(xì)胞的放療敏感性[45,46]。當(dāng)被致癌性突變激活時(shí)，Ras的三種同分異構(gòu)體H-ras、K-ras和N-ras均有助于放療生存，這說(shuō)明，致癌性Ras表達(dá)抑制可降低兩種細(xì)胞系中的放療生存[47]。

PI3K/Akt通路中的一個(gè)重要的下游效應(yīng)器為哺乳類雷帕霉素靶蛋白（mammalian targen of rapamycin,mTOR）。mTOR通路在蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。mTOR最具特征性的功能為對(duì)蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)[48]，其亦參與其它重要的細(xì)胞功能：如蛋白質(zhì)的降解、蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重構(gòu)以及血管生成[49]。

mTOR的抑制可阻斷放療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，而應(yīng)激反應(yīng)可保護(hù)腫瘤微血管免受放療損傷。在腫瘤細(xì)胞中，mTOR的抑制可預(yù)防放療誘導(dǎo)的促血管生成生長(zhǎng)因子的表達(dá)。內(nèi)皮細(xì)胞似乎對(duì)mTOR抑制聯(lián)合放療最為敏感。因此，在體使用mTOR抑制劑RAD001和放療導(dǎo)致的附加的腫瘤生長(zhǎng)延遲或許取決于抗血管生成及抗血管的聯(lián)合作用[50]。

一項(xiàng)I期試驗(yàn)評(píng)估了標(biāo)準(zhǔn)三維適形胸部放療（60 Gy）、每周順鉑（25 mg/m2I.V.）與口服劑量逐漸增加的西羅莫司（sirolimus）聯(lián)合的療效。7例III期肺癌患者被納入該臨床研究。接受2 mg/d西羅莫司治療的4例患者中無(wú)一發(fā)生劑量限制性毒性。3例患者接受5 mg/d西羅莫司治療，在該劑量水平1例患者發(fā)生3度吞咽困難的劑量限制性毒性。

該通路中的遺傳變異可能調(diào)控臨床預(yù)后且可被用于建立個(gè)體化治療的模型[51]。

熱休克蛋白90抑制

熱休克蛋白（heat shock protein 90, Hsp90）作為分子伴侶在變性蛋白質(zhì)，如AKT、HER2、Bsr-Abl、c-KIT、EGFR以及血小板源性生長(zhǎng)因子受體（plateletderived growth factor receptor, PDGFR）-α的復(fù)性中發(fā)揮重要作用[52]。Hsp90抑制可導(dǎo)致化療敏感及化療抵抗小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中的大量細(xì)胞死亡。在臨床上，格爾德霉素復(fù)合物最為成熟，毒性作用可控[53]。

組蛋白去乙?；种苿?/h2>

組蛋白去乙?；种苿╤istone deacetylase inhibitors,HDACs）在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮作用且參與多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)。伏立諾他及其它HDACs在包括NSCLC的多種癌癥中均取得了良好的療效[54]。

ErbB3的表達(dá)或許可預(yù)測(cè)HSP90介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[55]。一項(xiàng)新近的研究為放療增強(qiáng)的HSP90分子伴侶功能在升高肺癌細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor, HIF）-1α及VEGF的蛋白水平中發(fā)揮主要作用提供了第一手資料，HIF-1α及VEGF的蛋白水平的升高使肺癌細(xì)胞具有生存及血管生長(zhǎng)的潛能[56]。放療可通過(guò)兩種機(jī)制的協(xié)同作用增加放療抵抗肺癌細(xì)胞亞組中的HIF-1α蛋白水平：可刺激HIF-1α去重新合成的PI3K/Akt/mTOR的激活以及可導(dǎo)致HIF-1α蛋白穩(wěn)定的Hsp90功能的激活。因此，阻斷PI3K/Akt/mTOR和Hsp90功能的制劑可通過(guò)抑制HIF-1α和VEGF的表達(dá)從而抑制肺癌細(xì)胞的生存及血管生成，因而可能用于減少放療抵抗。

Aurora激酶

人絲氨酸/蘇氨酸Aurora家族包括三個(gè)成員[57]，這三個(gè)成員與其它許多蛋白相互作用以調(diào)控有絲分裂過(guò)程中染色體的組裝及分離。Aurora激酶在許多癌癥類型中高度表達(dá)[58,59]。Aurora A對(duì)有絲分裂紡錘體形成后中心體的正確分離以及早中期染色體的正確組織和分配非常重要。Aurora激酶A缺失時(shí)，有絲分裂紡錘體不能分離或折疊[60]。Aurora B是參與染色體分離和胞質(zhì)分裂的一種染色體信使蛋白。Aurora激酶B通常在各種腫瘤中高水平表達(dá)，通常與Aurora A的表達(dá)一致，且表達(dá)水平與遺傳不穩(wěn)定性的增加以及臨床預(yù)后不良相關(guān)[61]。目前大多數(shù)Aurora選擇性小分子抑制劑正在臨床前評(píng)估中[62-66]。

Aurora A的抑制聯(lián)合放療的療效尚不明確。一項(xiàng)研究評(píng)估了通過(guò)PHA680632抑制Aurora A激酶對(duì)暴露于電離輻射（ionizing radiation, IR）后的細(xì)胞周期進(jìn)展及腫瘤細(xì)胞存活的影響[67]。細(xì)胞周期分析顯示暴露于PHA680632 24 h后DNA含量＞4 N。當(dāng)細(xì)胞同時(shí)接受輻射及PHA680632時(shí)，＞4 N的DNA含量急劇下降。荷瘤小鼠的體內(nèi)（p53-/-HCT116）研究顯示，較單獨(dú)IR相比，PHA680632-IR聯(lián)合治療可使腫瘤生長(zhǎng)延遲增加。這些結(jié)果提示在癌細(xì)胞中PHA680632聯(lián)合放療可導(dǎo)致附加效應(yīng)，尤其在p53缺失的細(xì)胞中，但無(wú)論體外還是體內(nèi)PHA680632均非放療增敏劑。

另一Aurora B激酶抑制劑AZD1152。AZD1152是一種喹唑啉前體藥物，在血漿中轉(zhuǎn)化為其活性代謝物AZD1152-HQPA，AZD1152-HQPA對(duì)Aurora B和C具有很高的親和力。研究顯示，IR前使用AZD1152預(yù)處理細(xì)胞[68]可觀察到附加效應(yīng)。有趣的是，在p53缺失的細(xì)胞中可觀察到更為明顯的腫瘤細(xì)胞殺傷作用。荷瘤小鼠的體內(nèi)研究證實(shí)IR聯(lián)合AZD1152-IR較單獨(dú)IR更可延遲腫瘤的生長(zhǎng)。同時(shí)，這種效應(yīng)在p53-/-HCT116及p53突變的異種移植物中更為明顯。

這與進(jìn)一步的臨床治療方案改善相關(guān)：在p53缺失的癌細(xì)胞中，Aurora B激酶抑制劑AZD1152在腫瘤對(duì)電離輻射的反應(yīng)中的作用變?nèi)酢?/p>

Aurora B和survivin在間皮瘤中過(guò)表達(dá)。一項(xiàng)研究探討了放療是否可影響細(xì)胞中survivin及Aurora B的表達(dá)以及這些分子的抑制是如何影響放療敏感性的。ZM447439及survivin反義寡核苷酸分別用以抑制survivin及Aurora B激酶。放射劑量為3 Gy時(shí)，可觀察到survivin及Aurora B水平、Aurora B激酶活性以及G2/M期細(xì)胞的增加。放療誘導(dǎo)的這些分子的上調(diào)可被survivin反義寡核苷酸及Aurora B小分子抑制劑ZM44739有效減弱。survivin和Aurora B的雙重抑制可協(xié)同使間皮瘤細(xì)胞對(duì)放療敏感，其劑量增強(qiáng)比為2.55。該治療可導(dǎo)致放療后多核細(xì)胞的形成增加，但并不增加裂解的capase 3的水平。survivin及Aurora B的抑制可導(dǎo)致放療后間皮瘤細(xì)胞中的有絲分裂細(xì)胞停滯。這兩種蛋白可能是惡性胸膜間皮瘤放射治療的潛在治療靶點(diǎn)[69]。

結(jié)語(yǔ)

靶向治療聯(lián)合同步放化療治療目前正在研究中。最有前景的治療策略之一為EGFR通路的抑制。放射可激活EGFR信號(hào)，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖并增強(qiáng)DNA修復(fù)而導(dǎo)致放療抵抗。數(shù)項(xiàng)臨床前模型研究表明西妥昔單抗聯(lián)合放療具有協(xié)同作用。一些II期試驗(yàn)評(píng)估了西妥昔單抗與放療同時(shí)使用的安全性與療效，結(jié)果喜人。吉非替尼對(duì)細(xì)胞系具有放療敏化作用，且其聯(lián)合放療用于不可切除III期NSCLC的療效正在研究中。

在臨床前模型中血管生成治療可增強(qiáng)放療的療效?？寡苌芍苿┛山档脱苊芏?，但可改善腫瘤的含氧量；因此，我們認(rèn)為抗血管生成治療聯(lián)合放療可改善腫瘤病情。新型藥物聯(lián)合同步放化療已成為局限期晚期NSCLC的一種令人感興趣的治療選擇?？梢灶A(yù)測(cè)，進(jìn)一步通過(guò)聯(lián)合新型生物制劑有望改善生存。

Disclosures

Mariano Provencio is in receipt of an intensification grant from the NHI-ISC III and FIS-PI080682 (government grant).