腦血康口服液對高血壓性腦出血血腫容積及神經(jīng)功能的影響

黃 杰,李麗茹,張 斌,瞿劍鋒,陳 燕,吳勤花,殷 勇,王愛紅,蔣暐卿

腦出血是一種常見病、多發(fā)病,有較高的致殘率和病死率。常發(fā)生在高血壓病的基礎(chǔ)上,病變部位多見于基底節(jié)、腦橋及小腦,發(fā)病年齡以45歲～65歲居多,嚴(yán)重威脅人類健康。腦出血后除了血腫本身的占位效應(yīng)以外,還可以產(chǎn)生嚴(yán)重的腦水腫。目前,公認(rèn)的腦水腫與凝血酶有直接關(guān)系。水蛭素具有抗凝血酶作用,而腦血康的主要成分為水蛭素,本臨床試驗主要觀察腦血康的抗腦水腫作用及腦保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病人均符合第四屆全國腦血管疾病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],均有典型中風(fēng)表現(xiàn),頭CT證實為基底節(jié)區(qū)、丘腦出血,出血量在15 mL～40 mL。共入選腦出血病人200例,隨機分為治療組及對照組,治療組100例,其中男51例,年齡39歲～70歲(55.0歲±3.5歲);女49例,年齡40歲～69歲(53.0歲±3.8歲)。對照組 100例,其中男 50例,年齡38歲～70歲(54歲±3.6歲);女50例,年齡39歲～71歲(52.0歲±3.4歲)。根據(jù)腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)[2]將病情分為輕度(0分～15分)、中度(16分～30分)、重度(31分～45分)。治療組:輕度32例,中度48例,重度 20例;對照組:輕度33例,中度46例,重度21例。兩組年齡、性別、病情嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法 對照組采用常規(guī)治療即甘露醇降腦壓,腦細(xì)胞活化劑,對癥治療;治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用腦血康口服液10 mL,3次/日,1個月為1個療程。意識障礙或者球麻痹不能進(jìn)食者經(jīng)鼻飼注入。

1.3 檢查指標(biāo) 兩組病人分別于用藥前及用藥后1周末、2周末、3周末、4周末,進(jìn)行頭CT檢查,采用多田公式(V=血腫水腫長徑×血腫水腫橫徑×層面數(shù)×π/3)計算用藥后腦內(nèi)血腫及水腫體積變化。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)愛丁堡斯坎第納維亞評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分可分為:基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無變化、惡化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血腫體積比較(見表1)

表1 兩組治療前后血腫體積比較(±s) mL

表1 兩組治療前后血腫體積比較(±s) mL

組別 n 治療前 治療后1周 治療后2周 治療后3周 治療后4周治療組 100 35.5±7.36 30.4±6.32 26.5±8.36 23.6±5.43 20.5±5.43對照組 100 36.7±7.21 32.4±6.28 32.5±8.36 31.6±5.43 26.5±5.43 P＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較

2.3 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評分比較(見表3)

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評分比較(±s) 分

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能缺損評分比較(±s) 分

組別 n 入院時 治療后1周 治療后2周 治療后3周 治療后4周治療組 100 29.0±3.2 26.0±3.0 23.0±2.5 19.0±2.1 12.0±1.8對照組 100 28.5±3.1 27.0±2.9 25.0±2.7 20.0±1.9 15.0±1.7 t值 1.585 3.389 7.687 4.994 17.136

3 討 論

腦出血占全部腦血管性疾病的10%左右[3],無論是何種病因所致的腦出血,其病死率和致殘率都極高,其臨床表現(xiàn)又有諸多相似之處,一般物理檢查如CT,急性期就可以明確診斷。腦出血的常見病因為高血壓、動脈硬化,約占非外傷性腦出血的72%～81%[4]。高血壓性腦出血的發(fā)病機制,一直存在爭議,1681年Wefer提出了腦血管破裂學(xué)說,1868年,Charcot提出腦部粟粒狀動脈瘤破裂出血的原因。而到了1939年Spatz提出長期高血壓可使腦動脈發(fā)生變性,先使血管內(nèi)膜下膜質(zhì)腫脹,內(nèi)膜下有脂質(zhì)沉積,在內(nèi)膜與彈力膜之間形成無結(jié)構(gòu)物質(zhì),彈力降低,脆性增加,血管張力喪失并有纖維素壞死,產(chǎn)生局部擴張,血液可侵入管壁而形成夾層動脈瘤。病損局部動脈在血壓沖擊下沉紡錘狀或球狀即粟粒狀動脈瘤,這是造成腦出血的基本病理生理改變[5]。常見的部位是基底節(jié)、橋腦,出血動脈為豆紋動脈、橋腦旁動脈。出血部位不同,臨床表現(xiàn)也不同。

腦出血后主要的病理生理變化是腦出血產(chǎn)生的占位效應(yīng)和腦出血之后所產(chǎn)生的腦水腫。臨床癥狀取決于腦出血量、出血部位、年齡及腦出血后血腫周圍的腦組織常會出現(xiàn)血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)破壞,腦水腫,局部腦血流量(rCBF)下降,神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)等一系列病理生理變化。凝血酶是引起這些病理生理變化的關(guān)鍵性物質(zhì)。凝血酶是一種血清蛋白酶,由它的非活性酶原-凝血酶原產(chǎn)生,能使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白,在凝血過程中起著關(guān)鍵性作用。小劑量凝血酶對神經(jīng)元有保護(hù)作用,大劑量則由神經(jīng)毒性作用。腦出血早期(24 h內(nèi))神經(jīng)損傷是與凝血酶連鎖誘導(dǎo)腦血流量下降,腦細(xì)胞代謝功能增強有關(guān)。早期腦水腫時凝血酶通過其細(xì)胞毒性受體或被凝血酶羧基獲得酶原所誘發(fā)級聯(lián)性神經(jīng)毒性反應(yīng),造成神經(jīng)元損傷,主要發(fā)生神經(jīng)凋亡[6]。新近研究顯示,腦出血后神經(jīng)功能惡化最主要的原因是腦水腫,腦出血后的血凝塊所釋放的凝血酶是引起腦出血后腦水腫的關(guān)鍵因素[7]。腦水腫可以分為細(xì)胞毒性腦水腫和腦血管源性水腫。早期腦水腫(出血后24 h)是凝血酶對神經(jīng)細(xì)胞的直接毒性作用,而腦出血24 h以后則是凝血酶破壞血腦屏所致。凝血酶的許多生物學(xué)效應(yīng)都是通過其受體介導(dǎo)的,目前,凝血酶受體作為蛋白酶活化受體(protease activated receptor,PAR)已經(jīng)被克隆。早期的神經(jīng)毒性作用與神經(jīng)元凋亡有關(guān),Donovan等[8]研究發(fā)現(xiàn),凝血酶可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡,凋亡的信號傳導(dǎo)主要是通過激活酪氨酸激酶途徑,再激活RhoA進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。凝血酶通過PA R-1和PAR-3兩種受體使腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮,細(xì)胞間隙增大,緊密連接開放,BBB通透性增大,或凝血酶直接對BBB破壞造成BBB通透性增大,引起腦血管源性水腫;凝血酶還通過某些途徑影響腦血流和腦細(xì)胞代謝引起神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞毒性作用,造成細(xì)胞毒性損傷。另外,凝血酶可以通過PAR介導(dǎo)激活核因子NF-κ B上調(diào)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),而進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙,加重神經(jīng)損傷[9]。腦梗死后出血轉(zhuǎn)換血漿中的凝血酶會加重腦損害說明,凝血酶加重神經(jīng)損害有關(guān)。

目前,研究表明水蛭素是作用最強的凝血酶特異性抑制劑。它具有1個與凝血酶受體的某個區(qū)域類似的羧基末端,與凝血酶以1:1的比例非共價鍵形成復(fù)合物,阻斷凝血酶的催化位點,又占具陰離子結(jié)合位點。腦血康主要成分為水蛭素,具有破血化瘀,抗凝血酶,減輕腦水腫,減輕神經(jīng)毒性作用。許多研究顯示凝血酶的特異性抑制劑水蛭素可明顯減輕腦組織損傷。2000年,Hamada等[10]將水蛭素合成劑阿加曲班首次用于腦出血的臨床。由于腦內(nèi)血腫的原因凝血酶將在較長時間內(nèi)從血腫釋放入血腫周圍的腦組織引起腦水腫及神經(jīng)損害。因此,腦血康雖然臨床已經(jīng)使用多年,但是作為凝血酶拮抗劑則是目前的新發(fā)現(xiàn),具有廣闊的研究、使用前景且安全。

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[2]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)科分會.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):381-383.

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