高分子緩、控釋材料的研究進(jìn)展

梁良，胡小玲，西珊，錢立偉

（西北工業(yè)大學(xué)理學(xué)院應(yīng)用化學(xué)系，陜西西安710129）

高分子緩、控釋材料的研究進(jìn)展

梁良，胡小玲，西珊，錢立偉

（西北工業(yè)大學(xué)理學(xué)院應(yīng)用化學(xué)系，陜西西安710129）

高分子緩、控釋材料因其原材料來源廣泛、復(fù)合改性能力強(qiáng)、受環(huán)境影響因素多而成為調(diào)節(jié)藥物釋放載體材料的研究重點(diǎn)，極具發(fā)展前景。分類祥述了各種藥用高分子緩釋材料與控釋材料以及它們的性能特點(diǎn)和應(yīng)用，并簡(jiǎn)明介紹了藥用高分子緩、控釋材料的研究?jī)r(jià)值與動(dòng)向。

高分子；緩釋材料；控釋材料

前言

近年來，為了提高藥物使用效率，縮短治療時(shí)間，減少頻繁用藥給病人帶來的痛苦和不便，人們研究發(fā)明了藥用高分子緩、控釋材料，這些材料最大的特點(diǎn)在于：能較長(zhǎng)時(shí)間維特體內(nèi)有效的藥物濃度，從而可以大大提高藥效和降低毒副作用，使病人得到最佳治療。其中高分子類藥物緩、控釋材料是這方面研究課題的熱點(diǎn)[1]，例如親膚性聚氨酯作為醫(yī)用膠黏劑，當(dāng)遇到滲出的體液、血液等后，其高反應(yīng)性異氰酸基迅速進(jìn)行復(fù)雜的交聯(lián)反應(yīng)，可靈活地對(duì)傷口進(jìn)行保護(hù)，是一種外用高分子控釋材料[2]。

1 高分子緩釋材料

藥用高分子材料的研究之所以能成為目前國(guó)內(nèi)外藥劑領(lǐng)域的一個(gè)重要課題[3]，主要是因?yàn)椋簜鹘y(tǒng)藥物剛被使用時(shí)釋放濃度過高，容易引起毒副作用，并且隨著人體新陳代謝而快速衰減導(dǎo)致藥物利用率低。藥物緩釋就是將小分子藥物與高分子載體以物理或化學(xué)方法結(jié)合，進(jìn)入病灶區(qū)后通過擴(kuò)散、溶出等方式，將小分子藥物以接近零級(jí)速率即恒定速率的方式持續(xù)釋放出來，以便長(zhǎng)時(shí)間保持治療所需的藥物濃度，從而使藥物功效得到充分發(fā)揮，如圖1所示[4]。作為藥物釋放載體的高分子材料，在篩選時(shí)應(yīng)當(dāng)具備以下基本條件：無毒或低毒，良好的生物相容性和生物降解性等[5]。

圖1 乳酸低聚物緩釋材料的緩釋作用圖Fig.1 The sustained-release action of lactic acid oligomers

目前正在開發(fā)的生物降解型藥用緩釋高分子材料主要是天然高分子和合成高分子。天然高分子主要有多糖類（如殼聚糖及其共混物、環(huán)糊精及其衍生物等）、蛋白質(zhì)類（如白蛋白、絲素蛋白等）；合成高分子主要有聚乳酸、聚酸酐、多肽與氨基酸類聚合物等。

1.1 天然高分子

1.1.1 殼聚糖及其共混物

殼聚糖是甲殼素脫乙?；a(chǎn)物，廣泛存在于植物細(xì)胞壁和甲殼類動(dòng)物及昆蟲的甲殼中，其降解產(chǎn)物無毒，且能被生物體完全吸收[6]。但單純的殼聚糖作為藥用輔料效果不是非常理想。為獲得綜合性能優(yōu)異的載體材料，可以將殼聚糖與其它材料通過交聯(lián)、接枝以及共混的方式復(fù)合在一起使用。

常海濤[7]利用聚乙烯醇對(duì)人體無毒副作用，以及良好的生物降解性和生物相容性，將其與殼聚糖微球通過交聯(lián)的方式制成復(fù)合載體，這樣使載體的控釋放性能更強(qiáng)，而且比單純殼聚糖載體成本更低。另外，殼聚糖復(fù)合海藻酸微囊應(yīng)用于多肽蛋白質(zhì)的控釋效果更佳，近年來已引起重視[8]。

1.1.2 環(huán)糊精及其衍生物

環(huán)糊精（Cyclodextrin，簡(jiǎn)稱CD，）如圖2[9]是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用下生成的一系列環(huán)狀低聚糖的總稱，通常含有6～12個(gè)D-吡喃葡萄糖單元。由于CD分子立體結(jié)構(gòu)為環(huán)狀中空?qǐng)A筒，外部是親水性的表面，內(nèi)部則是一個(gè)具有一定尺寸的手性疏水管腔，因此CD是天然的“分子膠囊”，能將一定大小的疏水性藥物分子包含在其環(huán)狀空筒中，從而可以改變藥物的溶出速率，達(dá)到緩釋的效果。而對(duì)其衍生物的研究，則進(jìn)一步拓寬了CD在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，能夠制備出根據(jù)實(shí)際需要而具有相應(yīng)緩釋特點(diǎn)的載體[10]。

圖2 環(huán)糊精結(jié)構(gòu)圖Fig.2 The structure of cyclodextrin

夏蕓等[11]采用具有溫敏性的β-環(huán)糊精衍生物包合吲哚美辛，以達(dá)到此藥物在體溫下能緩慢溶出的目的，目前研究已取得初步進(jìn)展。王齊放等[12]以苯甲酸為模型藥物，以疏水性乙酰基β-環(huán)糊精緩釋材料作為載體，成功抑制了藥物的升華，阻滯溶媒的浸入，延緩了藥物的釋放。

1.1.3 白蛋白

白蛋白（又稱清蛋白）是一種球蛋白，由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成。它在人體內(nèi)最重要的作用是維持膠體滲透壓。這種可以生物降解的天然高分子材料，在被制備成緩釋微球載體后，除具備相當(dāng)?shù)木忈屪饔猛猓€擁有一定的靶向性，能針對(duì)性地將藥物運(yùn)載至病灶區(qū)釋放。在治療腫瘤、癌癥方面作用明顯。

陳鋒等[13]以人血清白蛋白為主要原材料，絲裂霉素為藥物模型，采用熱固法，制備出了具有明顯緩釋特性的絲裂霉素白蛋白微球，這種微球可以減少藥物在溶液中的游離，提高藥物的包封率。

1.1.4 絲素蛋白

絲素蛋白是一種源于蠶絲的天然高分子材料。穩(wěn)定、無毒、廉價(jià)易得，具有優(yōu)異的生物降解性和生物相容性[14]。同時(shí)，絲素蛋白還具有良好的機(jī)械性能和理化性質(zhì)，如柔韌性、透氣透濕性、緩釋性等，因而可以通過處理得到不同的形態(tài)，如纖維（如圖3[15]）、粉、膜以及凝膠等[16]。

圖3 經(jīng)水蒸氣處理后的絲素蛋白纖維掃描電鏡照片F(xiàn)ig.3 SEM image of silk fibroin fiber treated by steam

劉純等[17]以絲素蛋白復(fù)合殼聚糖為載體材料，雙氯芬酸鈉為模型藥物，采用乳化-化學(xué)交聯(lián)固化法制備出了絲素蛋白-殼聚糖雙氯芬酸鈉微球，這種微球的持續(xù)釋藥時(shí)間可以達(dá)到200h，緩釋效果比單一殼聚糖微球顯著加強(qiáng)。

1.2 合成高分子

1.2.1 聚乳酸及其共聚物

聚乳酸也稱為聚丙交酯，是由多個(gè)乳酸分子在一起脫水縮合而成。聚乳酸除具備優(yōu)良的生物降解性和生物相容性外，還擁有很好的熱穩(wěn)定性與抗溶劑性，使得在制備成裝載藥物的緩釋載體時(shí)，選擇制備方法或方式的余地更大。另外，聚乳酸還具有一定的耐菌性、阻燃性和抗紫外性，增強(qiáng)了其制品的儲(chǔ)存性能。

近年來，眾多學(xué)者對(duì)于星型聚乳酸類生物降解材料的研究表現(xiàn)出濃厚的興趣，分別以季戊四醇[18～22]、環(huán)三磷腈[23]、多糖等為核，制備出了多臂星型聚乳酸。例如，羅玉芬等[24]以廉價(jià)易得的D，L-乳酸和無毒的肌醇為原料，采用直接熔融聚合法合成了以肌醇為核的星形聚D，L-乳酸，對(duì)于降低緩釋材料價(jià)格有積極的作用；無獨(dú)有偶，趙海軍等[25]以具有多個(gè)反應(yīng)點(diǎn)的膽酸和D，L-乳酸為原料，采用相同方法制備出以膽酸為核的星形聚乳酸藥物緩釋材料，這種趨于成熟的制備方法有利于緩釋材料的快速、大量生產(chǎn)，能進(jìn)一步降低成本，具有理想的市場(chǎng)前景。

1.2.2 聚酸酐

聚酸酐是一類新型生物可降解高分子合成材料，分子中含有的酸酐鍵具有不穩(wěn)定性，能水解成羧酸，具有生物降解特性[26]。分子結(jié)構(gòu)為∶根據(jù)R基的不同，可將聚酸酐分為脂肪族聚酸酐、芳香族聚酸酐、雜環(huán)族聚酸酐、聚酰酸酐、聚酰胺酸酐等[27]，它們均具有良好的表面溶蝕降解性、降解速度可調(diào)及易加工性等優(yōu)異性能。例如，苯乙烯—馬來酸酐共聚物[28]就是一種性能優(yōu)良、價(jià)格低廉的新型高分子緩釋材料，被用于制造緩釋骨架片劑、微囊劑及貼布劑等。

但到目前為止，能應(yīng)用于藥物控釋等領(lǐng)域的僅有：P（CPP—SA）、P（FA—SA）、P（FAD—SA）、P（RAM一SA）及P（CPH—SA）等少數(shù)幾類聚酸酐[29]，所以針對(duì)藥用聚酸酐載體的研究還有待拓寬和深化。

1.2.3 多肽與氨基酸類聚合物

多肽通常是指一種或幾種氨基酸或其衍生物通過聚合反應(yīng)得到均聚物或共聚物。由于人工合成的多肽與蛋白質(zhì)有著相類似的結(jié)構(gòu)，因此能顯示出良好的生物相容性，又因?yàn)槎嚯哪茉谌梭w內(nèi)降解生成無毒的小分子多肽或氨基酸，所以還具備優(yōu)異的生物降解性[30]。不同組成的氨基酸類共聚物及多肽的降解性不同，因此應(yīng)用于藥劑載體時(shí)可調(diào)節(jié)聚合物配比來控制其降解性能，形成可調(diào)節(jié)的緩釋系統(tǒng)。例如：Kiew[31]等以聚L-谷氨酸作為緩釋載體，通過碳二亞胺反應(yīng)，與抗癌藥物吉西他濱相結(jié)合，不但使得藥物釋放時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而且還增強(qiáng)了藥物分子在血液中的穩(wěn)定性，因此所合成的這種藥物材料是一款極具前景的潛在抗癌藥物前體。

此外，利用氨基酸改性的聚乳酸也是一種重要的藥物緩釋材料。近來有聚乳酸-丙氨酸共聚物成功應(yīng)用于植入性藥物甲鈷胺緩釋載體的報(bào)道[32]。

除了以上所列舉的，還有像聚磷酸酯、聚膦腈等一大批合成高分子材料被不斷地應(yīng)用到藥物緩釋體系中，并取得了可喜的成效，使得研究藥物高分子緩釋載體材料的道路越走越寬。

2 高分子控釋材料

高分子藥用控釋材料雖然與緩釋材料在許多方面有著類似的定義和功能，但是緩釋材料著重考慮藥物釋放速率，而控釋材料則更加側(cè)重對(duì)藥物溶出的區(qū)域控制和時(shí)機(jī)控制，即控制藥物的靶向釋放和目的釋放。

可用作藥物控釋材料的高分子材料有很多。在天然高分子材料方面有膠原、海藻酸鈉以及淀粉與纖維素衍生物等，例如國(guó)外已開發(fā)了乳化性、成膜性及致密性良好的淀粉衍生物作為卡氮介微膠囊的壁材[33]。人工合成高分子材料方面主要有聚酯、聚醚、聚酰胺等。這類材料均具有良好的機(jī)械性能并且容易通過化學(xué)或物理修飾進(jìn)行改造[34]?？蒯尣牧弦罁?jù)其物理化學(xué)性質(zhì)及其釋放機(jī)理的不同進(jìn)行劃分，可分為溶解型聚合物、非生物降解型聚合物和生物降解型聚合物[35]。

2.1 溶解型聚合物

溶解型聚合物主要用于口服藥物控釋材料，這些聚合物通常帶有羥基、胺基和羧基等極性基團(tuán)，由于在胃液、腸液、組織液以及血液中溶解性的不同，使藥物能夠在需要的器官或組織中釋放出來，如圖4[36]。這類材料主要包括聚乙烯醇、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸共聚物等[35]。但是，此類材料與藥物構(gòu)成的釋藥體系容易受到體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境發(fā)生改變的影響（如十二指腸潰瘍患者的十二指腸初腸液成分和pH值就已受到胃酸的強(qiáng)烈影響而發(fā)生變化），從而導(dǎo)致體系不夠穩(wěn)定。

圖4 酸敏型控釋材料-聚丙烯酸甲酯的控釋過程圖Fig.4 Acid-sensitive release materials-release process of PMA

2.2 非生物降解型聚合物

非生物降解型聚合物作為控釋材料應(yīng)具備優(yōu)異的生物相容性和良好的加工性能，而其中的植入式材料還必須具有很強(qiáng)的物化穩(wěn)定性，以保證能在體內(nèi)的復(fù)雜環(huán)境下穩(wěn)定存在。例如，聚丙烯酰胺類水凝膠即是一類符合上述條件的藥物控釋材料，這類水凝膠擁有親水的酰胺基團(tuán)和疏水的碳鏈，所以它可以對(duì)溫度顯示出非連續(xù)的變化，像聚N，N-二乙基丙烯酰胺就是這樣一種溫敏型水凝膠[37]。這類水凝膠還可以與其它材料復(fù)合，以豐富藥物釋放的控制手段，如Satarkar等使用聚N-異丙基丙烯酰胺水凝膠和超順磁性的四氧化三鐵粒子相結(jié)合，制備出納米復(fù)合水凝膠控釋材料，這種載體材料可以通過改變外部交變磁場(chǎng)的數(shù)量達(dá)到遠(yuǎn)程控制藥物釋放的目的。

然而，非生物降解型聚合物作為植入式藥物載體時(shí)存在不可忽視的問題是：待藥物溶出釋放完后，載體材料會(huì)留在體內(nèi)，必須人工將其取出。這勢(shì)必會(huì)給病人帶來不必要的麻煩和痛苦。

2.3 生物降解型聚合物

使用生物降解型聚合物作藥物載體除能夠提高用藥穩(wěn)定性和藥物利用率之外，更重要的是當(dāng)藥物釋放完畢后載體不必從體內(nèi)取出，便可在體內(nèi)降解并代謝排出體外。所以生物降解類聚合物已成為藥物控釋材料研究和開發(fā)的熱門方向。生物降解型聚合物主要包括天然生成材料，人工合成材料，以及共混復(fù)合材料等。

海藻酸鈉[39]是天然多糖類化合物，可生物降解，毒性低，生物相容性良好。由海藻酸鈉得到的海藻酸鹽凝膠如海藻酸鈣凝膠具有pH依賴特性、可防止突釋、口服無毒等特點(diǎn)，可作為酸敏感性藥物的載體材料。

海藻酸鈉和其他單體進(jìn)行化學(xué)或物理方式的結(jié)合，可以改善海藻酸鈉的部分性能，使共混單體的其他性能得以充分發(fā)揮。如海藻酸鈉與β-環(huán)糊精[40]、殼聚糖[41]、丙烯酸、聚乙烯醇等單體接枝共聚或共混改性，可以制備出具有良好極性、酸敏性和溫敏性的生物降解共聚物，為制備新型藥物控釋材料打開了新思路。

3 現(xiàn)狀與趨勢(shì)

盡管目前針對(duì)緩、控釋藥物的研制已得到相當(dāng)?shù)闹匾暡⑷〉昧丝上驳某晒?，但就藥物緩、控釋材料的改造還沒有取得突破性的進(jìn)展，未能完全達(dá)到高效，速控甚至智能化的要求，同時(shí)藥物控釋的靶向性還遠(yuǎn)不如人們?cè)O(shè)想得那么精準(zhǔn)。而對(duì)于其中被重點(diǎn)研究的生物降解性緩、控材料，要真正在此類藥物劑型的制備上取得重大突破，就必須清楚這些降解材料的結(jié)構(gòu)性質(zhì)、降解規(guī)律及降解產(chǎn)物對(duì)機(jī)體的影響。因此，針對(duì)高分子緩、控釋材料的研究將會(huì)長(zhǎng)期深入下去。

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Progress in Study on Sustained-release and Controlled-release Polymers Material

LIANG Liang,HU Xiao-ling,XI Shan and QIAN Li-wei
（Department of Applied Chemistry,College of Science,Northwestern Polytechnical University,Xi’an 710129,China）

The sustained-release and controlled-release materials become the research priorities of drug releasing carrier materials and have a very promising development for their wide sources of raw materials,strong ability of compound modification and many factors affected by environment. This article presents the sustained-release and controlled-release polymer materials for pharmacy,and their performance features and applications in detail,and concisely introduces the research value and trends of medicinal sustained-release and controlled-release polymer materials.

Polymers；sustained-release material；controlled-release material

book=193,ebook=193

TQ 322.97

A

1001-0017（2010）06-0055-05

2010-07-15

梁良（1986－），男，漢族，江西景德鎮(zhèn)人,碩士研究生，主要從事功能高分子方面的研究。

E-mail∶liangliang@mail.nwpu.edu.cn。