長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)比長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉夏 馬力 楊克虎 田金徽

肺癌是一種惡性程度極高且易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，在新診斷的肺癌中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占80%-85%，而其中75%為不能手術(shù)的中晚期NSCLC且預(yù)后極差，1年生存率為30%-35%，中位生存期僅為8個(gè)月-10個(gè)月[1]。

幾十年來(lái)，以鉑類為基礎(chǔ)的化療在NSCLC治療中占主導(dǎo)地位，其中第一代鉑類順鉑（DDP）療效肯定，是國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南推薦的一線基礎(chǔ)用藥。鉑類聯(lián)合新一代化療藥物是目前治療中晚期NSCLC的首選方案[2]。長(zhǎng)春瑞濱（NVB）是治療NCSLC最有效的新藥之一，單藥有效率為12.5%-30%[3]，與順鉑具有協(xié)同作用，長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑（NP）方案成為治療NSCLC最常見(jiàn)且療效確切的方案。國(guó)內(nèi)報(bào)道NP方案治療中晚期NSCLC有效率為32%-48%[4-17]，但順鉑的消化道毒性、腎臟毒性和耳毒性明顯，很多老年患者及身體狀況較差者難以耐受，促使新的鉑類藥物不斷問(wèn)世。奧沙利鉑（OXA）為第三代鉑類新藥，幾乎不存在腎臟、耳毒性，消化道毒性及血液學(xué)毒性輕微，雖有外周神經(jīng)感覺(jué)異常，但癥狀輕微且可逆，已廣泛應(yīng)用于NSCLC的治療。奧沙利鉑與長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合（NO）方案治療中晚期NSCLC總有效率達(dá)50%左右[18,19]。

NO作為新的聯(lián)合化療方案，是否比傳統(tǒng)NP方案具有更好的療效及安全性，能否取代NP成為中晚期NSCLC的首選治療方案，目前尚無(wú)定論。本研究參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)所有關(guān)于NO方案和NP方案治療中晚期NSCLC的療效和副作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床決策提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的III、IV期NSCLC患者，且ZPS（Zubrod-ECOG-WHO）評(píng)分≤2分，血常規(guī)、心、肝、腎功能正常，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。

1.1.3 干預(yù)措施 長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑（NP）vs 長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合奧沙利鉑（NO）。

1.1.4 觀察指標(biāo) 客觀緩解率（完全緩解+部分緩解）；疾病控制率（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）；1年生存率；消化道毒性、血液學(xué)毒性、脫發(fā)、神經(jīng)毒性、腎臟毒性等。

1.2 檢索策略 以“（非小細(xì)胞肺癌 OR 非小細(xì)胞肺腫瘤）AND（奧沙利鉑 OR 草酸鉑 OR 樂(lè)沙定 OR 艾恒）AND（長(zhǎng)春瑞濱 OR 諾維本 OR 蓋諾）AND 順鉑”檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1994-2009.9）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1978-2009.9）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1989-2009.9）；以“（non-small cell lung carcinoma OR non-small cell lung neoplasms OR non-small cell lung cancer)AND oxaliplatin AND vinorelbine AND cisplatin”檢索PubMed（1996-2009.9）、Cochrane library（2009年第3期）、EMBASE（1974-2009.9）、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）論文集（1995-2009）。手工檢索相關(guān)中文期刊，并用Google Scholar、Medical Martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域?qū)＜?、通訊作者等?lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。如試驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏，通過(guò)信件與作者聯(lián)系獲取。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位評(píng)價(jià)者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定是否納入的試驗(yàn)通過(guò)討論或由第三位評(píng)價(jià)者決定其是否納入。提取資料主要包括：①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源；②研究特征：研究對(duì)象的一般情況、各組病人的基線可比性、干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)：客觀緩解率、疾病控制率、1年生存率，治療引起的并發(fā)癥包括消化道毒性、血液學(xué)毒性、脫發(fā)、神經(jīng)毒性、腎臟毒性。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量依據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)4.2.6隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量的4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①采用何種隨機(jī)分配方法，方法是否正確；②是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確；③是否采用盲法，對(duì)哪些人實(shí)施了盲法；④有無(wú)失訪和退出，是否采用意向性分析（intention to treat, ITT）。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk, RR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi2檢驗(yàn)，當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1, I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1, I2＞50%），分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進(jìn)行敏感性分析。如兩組間異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法找尋數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究數(shù)量 初檢文獻(xiàn)144篇，閱讀標(biāo)題、摘要，排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表、非臨床研究文獻(xiàn)，最終納入14個(gè)研究。

2.2 納入研究一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)（表1） 14個(gè)研究均提到隨機(jī)分組，其中1個(gè)研究[4]采用隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序號(hào)，2個(gè)研究為單純隨機(jī)抽樣[9,15]，1個(gè)研究為區(qū)組隨機(jī)[16]。所有研究未報(bào)道分配隱藏和盲法，3個(gè)研究[5,6,16]報(bào)道有失訪，但未進(jìn)行ITT分析。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 客觀緩解率 14個(gè)研究[4-17]報(bào)告了客觀緩解率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Chi2=5.32, P=0.97, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示NO方案與NP方案的客觀緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.91, 95%CI: 0.79-1.04）（圖1）。

2.3.2 疾病控制率 13個(gè)研究[4-13,15-17]報(bào)告了疾病控制率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Chi2=5.76, P=0.89, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示NO方案與NP方案的疾病控制率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.98, 95%CI:0.92-1.04）（圖2）。

2.3.3 1年生存率 4個(gè)研究[5,12,16,17]報(bào)道1年生存率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Chi2=3.90, P=0.27, I2=23%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示NO方案與NP方案的1年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.96, 95%CI: 0.76-1.23）（圖3）。

2.3.4 毒副作用

2.3.4.1 III/IV度消化道毒性 14個(gè)研究[4-17]均報(bào)告III/IV度消化道毒性，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Chi2=20.74,P=0.08, I2=41%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示NP方案III/IV度消化道毒性明顯高于NO方案（RR=0.25, 95%CI: 0.17-0.35, Z=8.02, P＜0.001）。

2.3.4.2 III/IV度血液學(xué)毒性 12個(gè)研究[4-6,9-17]報(bào)告了III/IV度白細(xì)胞減少，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Chi2=10.91,P=0.36, I2=8%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示NP方案III/IV度白細(xì)胞減少高于NO方案，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=0.75,95%CI: 0.58-0.97, Z=2.16, P=0.03）。6個(gè)研究[4,10,11,13,16,17]報(bào)道III/IV度貧血，meta分析顯示NO方案和NP方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.77, 95%CI: 0.37-1.58）。7個(gè)研究[4,11,13-17]報(bào)告III/IV度血小板減少，兩方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.96, 95%CI: 0.59-1.55）。

2.3.4.3 III/IV度脫發(fā) 4個(gè)研究[4,9,10,15]報(bào)告III/IV度脫發(fā)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Chi2=0.42, P=0.94, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示NP方案III/IV度脫發(fā)發(fā)生率明顯高于NO方案（RR=0.38, 95%CI: 0.20-0.73, Z=2.92,P=0.004）。

2.3.4.4 III/IV度神經(jīng)毒性 11個(gè)研究[4,5,7,8,10-16]報(bào)告了III/IV度神經(jīng)毒性，各納入研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Chi2=0.98,P=0.99, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示NO方案III/IV度神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯高于NP方案（RR=3.75, 95%CI: 1.48-9.48, Z=2.79, P=0.005）。

2.3.4.5 I/II度腎毒性 由于III/IV度腎毒性罕見(jiàn)，故本研究?jī)H評(píng)價(jià)I/II度腎毒性。納入的12個(gè)研究[4-6,8,10-17]間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Chi2=12.67, P=0.17, I2=29%），采用固定效應(yīng)模型，meta分析顯示NP方案I/II度腎毒性明顯高于NO方案（RR=0.46, 95%CI: 0.32-0.68, Z=3.98, P＜0.0001）。

3 討論

圖 1 長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)比長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的客觀緩解率meta分析結(jié)果Fig 1 The meta-analysis of overall response rates with NO and NP for advanced non-small cell lung cancer

表 1 納入研究一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 Statistics and assessment quality of included studies

圖 2 長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)比長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的疾病控制率meta分析結(jié)果Fig 2 The meta-analysis of disease control rates with NO and NP for advanced non-small cell lung cancer

圖 3 長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)比長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的1年生存率meta分析結(jié)果Fig 3 The meta-analysis of 1-year survival rate s with NO and NP for advanced non-small cell lung cancer

1995年，NSCLC協(xié)作組的meta分析確立了含鉑方案在NSCLC治療中的地位[20]，第一代DDP與NVB聯(lián)合的NP方案成為初治晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案[21]。十幾年來(lái)，NP方案廣泛應(yīng)用，療效肯定，但DDP的不良反應(yīng)如腎毒性、消化道毒性使部分高齡及身體狀況欠佳患者難以耐受，限制了DDP的廣泛應(yīng)用。

隨著第三代鉑類OXA的問(wèn)世，以O(shè)XA為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案能否具有更優(yōu)異的療效和安全性，成為臨床醫(yī)生關(guān)心的課題。OXA通過(guò)烷化結(jié)合作用于DNA，在堿基上形成鏈內(nèi)和鏈外交聯(lián)，形成的復(fù)合體較順鉑產(chǎn)生的鉑復(fù)合體大，抑制DNA的合成與復(fù)制，與順鉑相比具有水溶性高、細(xì)胞毒性強(qiáng)、腎毒性低和胃腸道反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所抗癌藥物篩選中心針對(duì)DDP和草酸鉑活性的研究發(fā)現(xiàn)，兩者的抗瘤譜不同，體內(nèi)和體外無(wú)交叉耐藥性，草酸鉑可用于對(duì)順鉑耐藥患者。NVB作為一種植物類細(xì)胞周期特異性抗癌藥，可抑制微管蛋白聚合、干擾微管蛋白的形成和誘導(dǎo)微管蛋白解聚，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期。Depierre等[22]報(bào)道NVB單藥治療晚期NSCLC有效率為16%，與順鉑或草酸鉑聯(lián)合治療晚期NSCLC的有效率分別為43%和35%。

本研究通過(guò)meta分析對(duì)比OXA與NVB聯(lián)合的NO方案與傳統(tǒng)NP方案的療效與副作用，最終的結(jié)論與各項(xiàng)研究的結(jié)果基本一致：NO方案和NP方案在客觀緩解率、疾病控制率、1年生存率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于多數(shù)研究缺乏疾病進(jìn)展時(shí)間及總生存期的數(shù)據(jù)，結(jié)果僅提示兩方案的近期療效相似。副作用方面，NP方案的消化道毒性、腎毒性、白細(xì)胞減少、脫發(fā)發(fā)生率較NO方案增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。消化道毒性是由于DDP損傷消化道粘膜導(dǎo)致腸上皮嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺，刺激迷走神經(jīng)的5-羥色胺受體釋放導(dǎo)致嚴(yán)重嘔吐。腎毒性的發(fā)生主要由于DDP致氧化損傷、腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)鈣超載及腎血管收縮、血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率下降，引起腎小管上皮細(xì)胞急性壞死、變性、腎間質(zhì)水腫和腎小管擴(kuò)張等，其對(duì)腎小管的損害一般是可逆的，但在大劑量或連續(xù)投藥時(shí)，可使腎小管損傷表現(xiàn)為不可逆性[23]。臨床上DDP和水化、利尿通常同時(shí)進(jìn)行，老年及心肺功能不全患者很難耐受。NO方案表現(xiàn)出較高的神經(jīng)毒性，相比NP方案具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)炎，癥狀可逆，停藥后可在一周內(nèi)恢復(fù)，與OXA在脊髓背根中心神經(jīng)元的清除速度較慢，并可生成草酸鹽等物質(zhì)損傷神經(jīng)有關(guān)[24]。對(duì)于上述患者，NO方案可能更具優(yōu)勢(shì)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究質(zhì)量高低不等：①只有4個(gè)研究[5,9,15,16]描述具體隨機(jī)方法，其它研究?jī)H提及隨機(jī)，所有研究均未提及使用分配隱藏及盲法，這可能導(dǎo)致選擇偏倚、實(shí)施偏倚以及測(cè)量偏倚的可能性；3個(gè)研究[5,6,16]提到失訪，但未進(jìn)行ITT分析，可能引起失訪偏倚；②部分測(cè)量指標(biāo)如生存率等納入研究較少或結(jié)果報(bào)道不充分，使論證強(qiáng)度受到影響；③所有納入研究均來(lái)自國(guó)內(nèi)，這可能影響結(jié)果的普適性；④部分測(cè)量指標(biāo)和數(shù)據(jù)報(bào)道不充分，如只有1個(gè)研究[5]報(bào)道了中位生存期，2個(gè)研究[5,16]雖提及疾病進(jìn)展時(shí)間，但是沒(méi)有提供兩組治療前后的數(shù)據(jù)，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。今后隨機(jī)對(duì)照研究應(yīng)詳細(xì)提供每一隨訪年的生存率結(jié)果，進(jìn)行更長(zhǎng)期隨訪觀察并報(bào)道終點(diǎn)指標(biāo)的詳細(xì)數(shù)據(jù)。此外，采用隨機(jī)、充分實(shí)施分配隱藏、實(shí)施雙盲，提高研究報(bào)告的質(zhì)量；還應(yīng)對(duì)臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)、病人生活質(zhì)量等方面進(jìn)行報(bào)告，以求更全面了解NO方案與NP方案在治療中晚期NSCLC方面的優(yōu)劣，指導(dǎo)臨床決策。

NO方案與NP方案治療中晚期NSCLC療效相似，但副作用有差異，我們傾向于認(rèn)為NO方案與傳統(tǒng)的NP方案相比，療效相似但耐受性好，對(duì)于身體狀況不佳的老年患者及不能耐受惡心嘔吐、脫發(fā)、大量水化的患者，NO方案可能更適合作為治療的首選方案。