尼麥角林緩釋片制備工藝研究

張 芳

(內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050)

尼麥角林緩釋片制備工藝研究

張 芳

(內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050)

目的 研究尼麥角林緩釋片的制備工藝。方法 以羥丙基甲基纖維素(HPMC)和聚乙二醇6000(PEG 6000)為基本骨架材料，乳糖和微晶纖維素為稀釋劑，采用濕法制粒制備尼麥角林緩釋片。通過正交設(shè)計(jì)優(yōu)化出尼麥角林緩釋片的處方，按2005年版《中國藥典(二部)》附錄溶出度測定法第一法測其釋放度。結(jié)果 所制備的緩釋片在12 h內(nèi)呈現(xiàn)良好的一級(jí)釋放特征。結(jié)論 通過正交設(shè)計(jì)優(yōu)化的尼麥角林緩釋片處方為最優(yōu)處方，體外釋放與進(jìn)口的尼麥角林緩釋片相比無顯著性差異。

尼麥角林;緩釋;制備工藝;釋放度

Abstract:Objective To study the preparation method of Nicergoline Sustained Release Tablets.Methods With HPMC and PEG 6000 as the basic skeleton materials，lactose and microcrystalline cellulose as diluent，the wet granulation was used to prepare Nicergoline Sustained Release Tablets.The prescription of Nicergoline Sustained Release Tablets was optimized by orthogonal design.According to the first method of dissolution assays in the appendix of the Chinese Pharmacopoeia(2005 version)，the release was measured.Results The sustained release tablets prepared by this method showed the better first-order release characteristics within 12 h.Conclusion The prescription of Nicergoline Sustained Release Tablets optimized by orthogonal design is optimal，which in vitro release has no significant difference compared with the imported Nicergoline Sustained Release Tablets.

Key words:nicergoline;sustained release;preparation technology;release

尼麥角林是一種麥角林衍生物，臨床主要用于治療急慢性腦血管障礙或腦血管代謝功能不良及急慢性周圍循環(huán)障礙。國內(nèi)有該藥的普通片劑，但需多次給藥，患者服用不便。筆者在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以羥丙基甲基纖維素(HPMC)和聚乙二醇6000(PEG 6000)為基本骨架材料、乳糖和微晶纖維素為稀釋劑制備尼麥角林緩釋片，并采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化出最佳制備處方?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

ZRS-8G型智能溶出度試驗(yàn)儀;Agilent 8453型紫外分光光度計(jì);AL104型電子天平(梅特勒);DHG-9145型恒溫干燥箱;TDP5T型單沖壓片機(jī);WK60型微型顆粒機(jī)。尼麥角林原料(國外進(jìn)口);尼麥角林對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)為100742-200501);HPMC(上?？房倒?;PEG 6000，乳糖，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30，安徽山河藥用輔料有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 體外溶出度測定[1]

波長選擇:取尼麥角林原料與輔料適量，分別用0.1 mol/L的 HCl溶解后濾過，取濾液在200～400 nm波長范圍內(nèi)掃描。結(jié)果尼麥角林在288 nm波長處有最大吸收，各輔料在此波長處無吸收，故確定測定波長為288 nm。紫外吸收光譜見圖1。

標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制:精密稱取尼麥角林對(duì)照品25 mg，用0.1 mol/L的 HCl溶解并稀釋至 50 mL，然后分別取 1，2，4，6，7，8 mL，用0.1 mol/L的HCl稀釋至100 mL，以0.1 mol/L的HCl為空白，在288 nm波長處測定吸光度，以質(zhì)量濃度對(duì)吸光度進(jìn)行線性回歸，得回歸方程 C=0.159 00+53.345 0 A，r=0.999 73(n=6)。結(jié)果表明，尼麥角林質(zhì)量濃度在5～40 μg/mL范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

回收率試驗(yàn):稱取一定量尼麥角林對(duì)照品與處方量輔料，用0.1 mol/L的HCl溶解后測定溶液的吸光度，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果平均回收率為99.8%，RSD=0.030%(n=6)。

2.2 處方篩選

在預(yù)試驗(yàn)和總結(jié)大量文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上[2]，確定影響尼麥角林緩釋片的主要因素為HPMC用量(因素A)、PEG 6000用量(因素B)、稀釋劑乳糖與微晶纖維素的配比(因素C)。黏合劑用10%的PVP K30和70%的乙醇液，濕法制粒壓片。選用3因素3水平正交設(shè)計(jì)L9(33)制備緩釋片，測定各處方在1，4，8 h時(shí)的累積釋放度。采用綜合評(píng)分法，1 h累積釋放量(P1)以20%為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算公式為|P1-20%|;4 h累積釋放量(P4)以50%為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算公式為|P4-50%|;8 h累積釋放量(P8)以75%為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算公式為|P8-75%|?？偡?Y的計(jì)算公式為 Y=|P1-20%|×1+|P4-50%|×1+|P8-75%|×1?？偡肿畹驼叩尼尫帕颗c所定標(biāo)準(zhǔn)接近。

L9(33)試驗(yàn)結(jié)果見表1-3。由表3正交試驗(yàn)方差分析[3]結(jié)果可知，P ＞0.05，說明3因素間無顯著性差別，但據(jù)表2直觀分析，總分Y值越小，緩釋效果越好，總分最低者表明釋放量與所定標(biāo)準(zhǔn)接近。當(dāng)條件為A2B2C3時(shí)，總分 Y值最小(0.061)，因此各因素的最佳條件應(yīng)為A2B2C3。緩釋效果最終需經(jīng)體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 釋藥規(guī)律研究

為說明尼麥角林緩釋片的釋藥規(guī)律，分別采用各種方程對(duì)最佳條件制備的樣品的體外釋放曲線進(jìn)行擬合[4]。結(jié)果見表4。可見，樣品中尼麥角林的曲線用一級(jí)方程擬合后相關(guān)性較好。緩釋片遇水，首先在表面潤濕形成水凝膠層，使表面藥物溶出，凝膠層繼續(xù)水化，骨架溶脹，凝膠層增厚，藥物可通過凝膠層向溶出介質(zhì)擴(kuò)散，同時(shí)骨架水化溶蝕，使藥物釋放。

圖1 紫外吸收光譜圖

表1 L9(33)因素水平表

表2 L9(33)正交設(shè)計(jì)與結(jié)果

表3 方差分析結(jié)果表

表4 尼麥角林緩釋片釋放曲線的3種擬合方程

2.4 釋藥行為比較的數(shù)據(jù)分析

采用美國食品與藥物管理局(FDA)推薦的相似因子法[5]，比較本品(自制片劑)與國外相同制劑的累積釋放度(見表5)。根據(jù)下列公式計(jì)算相似因子 f2。

式中 Rt為參比樣品 t時(shí)的累積釋放度，Tt為試驗(yàn)樣品 t時(shí)的累積釋放度。當(dāng) f2值在50～100時(shí)，可認(rèn)為兩種制劑的釋放曲線相似，f2越接近100，相似程度越高。結(jié)果 f2=75.85，表明自制片劑與國外進(jìn)口制劑具有相同的釋藥行為。

表5 自制片劑與國外進(jìn)口片劑的累積釋放度比較(%)

2.5 處方工藝驗(yàn)證

按以上確定的最佳處方工藝連續(xù)制備3批尼麥角林緩釋片，用已建立的釋放度測定方法測定釋放度并按一級(jí)方程擬合。結(jié)果見表6和表7，表明最終確定的本品處方及工藝穩(wěn)定、可行。

表6 3批尼麥角林緩釋片累積釋放度測定結(jié)果(%)

表7 3批尼麥角林緩釋片釋放曲線的一級(jí)擬合方程

3 討論

本研究結(jié)果顯示，對(duì)尼麥角林緩釋片釋放行為影響較大的因素為HPMC與PEG 6000的用量。經(jīng)處方篩選發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HPMC與PEG 6000的用量分別為35%與10%時(shí)，所制片劑具有良好的釋放效果，其釋放行為與國外進(jìn)口制劑近似，并能以一級(jí)方程較好地?cái)M合。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:附錄75.

[2]熊 英，徐振岳，關(guān)旭久.淫羊藿總黃酮緩釋片處方工藝研究[J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2005，23(12):2 270-2 271.

[3]方積乾.醫(yī)藥數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法[M].第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，1999:170.

[4]董志超，蔣雪濤.羥丙甲纖維素在凝膠骨架中的含量與水溶性藥物釋放機(jī)制的關(guān)系[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，1996，31(3):43.

[5]呂 丹，裴元英.HPMC-卡波普緩釋親水凝膠骨架片的研制和釋藥影響因素的考察[J].中國藥學(xué)雜志，2001，36(9):603-606.

Study on Preparation Technology of Nicergoline Sustained Release Tablets

Zhang Fang
(Department of Pharmacy， First Affiliated Hospital of Neimenggu Medical College， Huhhot， Inner Mongolia， China 010050)

TQ461;R945;R972

A

1006－4931(2010)15－0041－03

2009－08－10;

2009－10－29)