藥品生產(chǎn)管理中風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用

劉永麗

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州 310014）

藥品生產(chǎn)管理中風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用

劉永麗

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州 310014）

簡(jiǎn)要介紹了國(guó)際風(fēng)險(xiǎn)管理的要求及國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理的現(xiàn)狀，概述了風(fēng)險(xiǎn)管理的幾個(gè)應(yīng)用工具，并以風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)過(guò)程偏差管理中的應(yīng)用為實(shí)例，闡述了風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)管理中的重要性。

藥品生產(chǎn)；風(fēng)險(xiǎn)管理；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；偏差

風(fēng)險(xiǎn)管理的理念已被有效運(yùn)用到經(jīng)濟(jì)和政府管理的眾多領(lǐng)域中，如金融、保險(xiǎn)、職業(yè)安全、公共健康等，尤其是一些風(fēng)險(xiǎn)水平高、類型復(fù)雜、危害嚴(yán)重的領(lǐng)域。風(fēng)險(xiǎn)管理雖然在現(xiàn)今的醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域已有所應(yīng)用，但仍有局限性。

2005年，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）發(fā)布ICH Q9《Quality Risk Management（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）》，正式確定了風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，指導(dǎo)制藥企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。2006年5月，美國(guó)FDA發(fā)布關(guān)于ICH Q9的工業(yè)指南；2008年3月，歐盟正式將ICH Q9納入GMP認(rèn)證體系。在新版GMP的修訂稿中，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也加入了風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容，要求企業(yè)“對(duì)藥品整個(gè)生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、控制、溝通、審核”，“并最終與保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)”[1]。風(fēng)險(xiǎn)管理已經(jīng)勢(shì)在必行，并將其逐步應(yīng)用在藥品的整個(gè)生命周期內(nèi)，包括藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售放行、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)。

在ICH Q9中，風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合，主要包括：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Risk Assessment）、風(fēng)險(xiǎn)控制（Risk Control）和風(fēng)險(xiǎn)回顧（Risk Review）。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的第一步，一般包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)三部分；風(fēng)險(xiǎn)控制包括風(fēng)險(xiǎn)降低和接受風(fēng)險(xiǎn)兩個(gè)部分；風(fēng)險(xiǎn)回顧是指通過(guò)一段時(shí)間的運(yùn)行，對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行審核[2-3]。

1 國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀

1.1 企業(yè)缺乏風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)

目前，國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的管理多數(shù)停留在通過(guò)直覺(jué)和經(jīng)驗(yàn)定性分析上，部分企業(yè)建立了專門(mén)的風(fēng)險(xiǎn)管理程序，但這些程序多束之高閣，停留在理論階段，未很好地指導(dǎo)實(shí)際工作。大多數(shù)企業(yè)甚至未建立風(fēng)險(xiǎn)管理的程序，且沒(méi)有意識(shí)到風(fēng)險(xiǎn)管理的重要性，缺乏風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)。

1.2 企業(yè)未進(jìn)行合理的風(fēng)險(xiǎn)管理

多數(shù)企業(yè)存在風(fēng)險(xiǎn)的判斷依賴判斷者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的情況，判斷者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的不同，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估就會(huì)不同，比較主觀。同一事件，可能經(jīng)驗(yàn)豐富的人會(huì)意識(shí)到風(fēng)險(xiǎn)，而有的人會(huì)認(rèn)為沒(méi)有太大風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也較片面，未全面進(jìn)行考慮，極有可能會(huì)忽略掉某些方面較為嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)，甚至避重就輕。

1.3 企業(yè)未實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理的培訓(xùn)

培訓(xùn)的作用，主要在于將我們控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的種種管理行為歸納匯總，塑造成一個(gè)完整的質(zhì)量體系[4]。風(fēng)險(xiǎn)管理的意識(shí)需要經(jīng)過(guò)培訓(xùn)而成為員工的理念。同樣，風(fēng)險(xiǎn)管理工具也需通過(guò)培訓(xùn)使使用者掌握，而培訓(xùn)的缺乏，使得員工不能理解風(fēng)險(xiǎn)管理的分析工具，更談不上應(yīng)用，甚至缺乏風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，最終，不能夠有效規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，從根本上降低風(fēng)險(xiǎn)。

在藥政法規(guī)蓬勃發(fā)展、不斷完善的今天，企業(yè)應(yīng)逐步學(xué)習(xí)并實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提高管理水平及管理的深度和廣度。國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)需要將風(fēng)險(xiǎn)管理的分析工具應(yīng)用到實(shí)際生產(chǎn)管理之中，以保證能夠及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)定風(fēng)險(xiǎn)的程度。

2 風(fēng)險(xiǎn)管理的分析工具

風(fēng)險(xiǎn)管理通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理分析工具科學(xué)完整地再現(xiàn)管理過(guò)程的各個(gè)步驟，從而有效地分析、評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，從根本上降低或減少風(fēng)險(xiǎn)。下面介紹幾種常用的工具：

2.1 失敗模式及影響分析（FMEA）

FMEA是可靠性設(shè)計(jì)分析的一個(gè)重要工作項(xiàng)目，是用來(lái)檢查潛在失效并預(yù)防再次發(fā)生的系統(tǒng)性方法，也是風(fēng)險(xiǎn)管理最常用的工具之一[5]。FMEA是一種對(duì)工藝的失敗模式及其結(jié)果或產(chǎn)品性能可能產(chǎn)生的潛在影響的評(píng)估。一旦失敗模式被建立，風(fēng)險(xiǎn)就可被消除、減少或控制，F(xiàn)MEA需要對(duì)工藝認(rèn)知非常深刻。

FMEA可用來(lái)排列風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)先次序，監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)控制行為的效果，也可用于分析生產(chǎn)過(guò)程以確定高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù)。

2.2 過(guò)失樹(shù)狀分析（FTA）

FTA是對(duì)產(chǎn)品或工藝的功能性缺陷進(jìn)行假設(shè)的分析方法，是用于確定引起某種假定錯(cuò)誤和問(wèn)題的所有根本性原因的分析方法。這種方法可與因果圖結(jié)合使用，依賴于人員對(duì)工藝的理解，以確定錯(cuò)誤因素。

FTA可用于找到投訴、偏差、OOS/OOT（Out of Specification/Out of Trend）的根源，確保針對(duì)性地解決問(wèn)題，而不帶來(lái)其他問(wèn)題。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過(guò)濾

風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過(guò)濾是一個(gè)用于比較風(fēng)險(xiǎn)并將風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的工具，它將每一個(gè)基本的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題盡可能地分解開(kāi)，以包含風(fēng)險(xiǎn)中蘊(yùn)含的各種因素，通過(guò)對(duì)各因素進(jìn)行權(quán)重或?qū)︼L(fēng)險(xiǎn)分值作刪減的形式進(jìn)行，從而將風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)以利于管理。

風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和篩選使管理者能夠定性和定量的評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的高低，采取對(duì)應(yīng)的糾正預(yù)防措施。

風(fēng)險(xiǎn)分析的工具還有失敗模式、影響和關(guān)鍵點(diǎn)分析（FMECA），危害源和關(guān)鍵控制點(diǎn)分析（HACCP），危害源可操作性分析（PHA），支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等。

通常一些用來(lái)組織數(shù)據(jù)和簡(jiǎn)化決策來(lái)構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)管理的簡(jiǎn)易的技術(shù)也會(huì)得到應(yīng)用，如流程圖、因果圖、過(guò)程映射、檢查表等。風(fēng)險(xiǎn)分析管理工具也能與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具結(jié)合應(yīng)用，從而更好地實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)管理。

3 風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)管理中的應(yīng)用

偏差是風(fēng)險(xiǎn)管理的重要組成之一[6]。藥品的生產(chǎn)過(guò)程中不可避免地會(huì)發(fā)生偏差，企業(yè)需要調(diào)查偏差發(fā)生的根本原因，并評(píng)估偏差給藥品生產(chǎn)、質(zhì)量帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，從而確定相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施（CAPA），并做出產(chǎn)品的處置決定（如是否進(jìn)行銷售放行），最大程度保證不合格的藥品不進(jìn)入市場(chǎng)并預(yù)防偏差的再次發(fā)生，這就需要對(duì)偏差進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

風(fēng)險(xiǎn)具備三個(gè)要素：風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性、風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、風(fēng)險(xiǎn)的可檢測(cè)性。偏差的風(fēng)險(xiǎn)管理也不例外，企業(yè)可以對(duì)偏差的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類管理，以達(dá)到有效評(píng)估偏差帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)偏差的等級(jí)確定糾正預(yù)防措施，并有效實(shí)施，以提高對(duì)偏差的管理與控制。企業(yè)可以根據(jù)需要將偏差按照風(fēng)險(xiǎn)的三個(gè)要素定義為3個(gè)級(jí)別。見(jiàn)表1。

偏差等級(jí)的劃分是根據(jù)偏差發(fā)生的可能性、嚴(yán)重性、可檢測(cè)性綜合考慮的結(jié)果?？赏ㄟ^(guò)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)來(lái)計(jì)算，風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)RPN=O×S×D，其中，O為風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性，S為風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性，D為風(fēng)險(xiǎn)的可檢測(cè)性[7]。

RPNmax=27，RPN中=8；根據(jù)R值及出現(xiàn)的概率，可規(guī)定RPN≤3時(shí)為低風(fēng)險(xiǎn)，可改進(jìn)；4≤RPN≤9時(shí)為中風(fēng)險(xiǎn)，可在一定時(shí)期內(nèi)采取CAPA；9＜RPN≤27為高風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到藥品是特殊的商品，當(dāng)S=3時(shí)，應(yīng)為高風(fēng)險(xiǎn)。

在發(fā)生偏差時(shí)，可參照表1對(duì)偏差風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。如為1級(jí)偏差（低風(fēng)險(xiǎn)），可在適當(dāng)時(shí)候針對(duì)偏差發(fā)生的根本原因進(jìn)行改進(jìn)。如為2級(jí)偏差（中風(fēng)險(xiǎn)），應(yīng)制訂糾正預(yù)防措施時(shí)間表，按時(shí)完成糾正預(yù)防措施。如為3級(jí)偏差（高風(fēng)險(xiǎn)），應(yīng)立即糾正。根據(jù)偏差的等級(jí)確定糾正預(yù)防措施的實(shí)施程度，可以避免糾正預(yù)防措施過(guò)度增加成本或達(dá)不到預(yù)期的效果。

表1 偏差風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表

同時(shí)，由于藥品關(guān)系到人民大眾的生命安全，發(fā)生偏差產(chǎn)品是否放行必須根據(jù)偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度（偏差嚴(yán)重性）確定，應(yīng)從工藝風(fēng)險(xiǎn)的角度進(jìn)行評(píng)估。

另外，也可采用FMEA等方法建立失敗模式，消除或控制潛在的失敗，從而減少偏差的發(fā)生。如計(jì)量容器標(biāo)識(shí)，可以在事前就預(yù)測(cè)到標(biāo)識(shí)不清可能會(huì)導(dǎo)致操作困難、計(jì)量錯(cuò)誤，從而預(yù)先采用較為清晰的標(biāo)識(shí)方式，減少計(jì)量偏差。

4 總結(jié)

風(fēng)險(xiǎn)管理中風(fēng)險(xiǎn)分析工具的應(yīng)用不是一成不變的，必須根據(jù)具體的問(wèn)題、具體的過(guò)程選擇合適的一種或多種工具進(jìn)行應(yīng)用。風(fēng)險(xiǎn)管理是企業(yè)管理的新挑戰(zhàn)，企業(yè)應(yīng)建立風(fēng)險(xiǎn)管理程序并進(jìn)行培訓(xùn)，以指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)估。

總之，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一種管理工具，并不是僅僅建立專門(mén)風(fēng)險(xiǎn)管理的SOP就可以解決，而是要應(yīng)用到GMP管理之中。風(fēng)險(xiǎn)管理理念及方法可以融入各種管理SOP中，如關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定、偏差、OOS/OOT、投訴、退貨、年度回顧等等。由于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)人員的要求比較高，企業(yè)也可建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組，以保證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有效進(jìn)行。

隨著GMP的發(fā)展，國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動(dòng)關(guān)注并適應(yīng)國(guó)際國(guó)內(nèi)藥政法規(guī)的變化，加強(qiáng)管理，與國(guó)際接軌，生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理這種事前預(yù)防、事后評(píng)估的分析管理方式，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程各個(gè)環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)了然于胸，更好地實(shí)現(xiàn)工藝的控制，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，并充分評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，真正地對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，對(duì)人民的健康負(fù)責(zé)。

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于對(duì)藥品GMP修訂稿征求意見(jiàn)的函[EB/OL].[2009－09－23].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0055/41893.html.

[2]ICH.ICH Q9:Quality Risk Development[EB/OL].[2009－09－02].http://www.ich.org/cache/compo/276－254－1.html.

[3]劉樹(shù)林,張義恩,郝曉芳,等.藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理探討[J].中國(guó)藥物警戒,2007,4(6):352－355.

[4]陸悅.藥企熱補(bǔ)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理知識(shí)[N].中國(guó)醫(yī)藥報(bào),2009－07－17(2).

[5]周育才.功能樹(shù)與FMEA的高效運(yùn)用[J].質(zhì)量與可靠性,2005,(1):16－18.

[6]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.歐盟藥品GMP指南[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2008:224.

[7]楊憲麗,郭從友.風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,5(35):89－90.

R951

A

1673-7210（2010）02（b）-143-02

2009－10－14）

劉永麗（1980－），女，浙江臺(tái)州人，工程師，浙江海正藥業(yè)股份有限公司質(zhì)保部QA，現(xiàn)為浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院在職工程碩士。