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    注射用葛根素的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法可行性研究

    2010-12-25 09:08:18薇,吳
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2010年5期
    關(guān)鍵詞:檢查法葛根素稀釋液

    李 薇,吳 婷

    (廣州市藥品檢驗(yàn)所藥理室,廣東廣州 510160)

    葛根素是從豆科植物野葛干燥根中提取的單體,為異黃酮類化合物,臨床及基礎(chǔ)研究證明,該藥具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦血管、降低心肌耗氧量、改善心肌收縮功能、促進(jìn)血液循環(huán)等藥理作用[1-2],臨床上現(xiàn)已用于治療心腦血管及外周血管疾病[3-4]。該品種國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-388-1)-2003Z進(jìn)行熱原檢查[5],未進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查。為考察該品種是否可以用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法來代替熱原檢查法,本文參照《中國藥典》2005年版二部附錄收載的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法對(duì)注射用葛根素進(jìn)行了細(xì)菌內(nèi)毒素檢查研究。

    1 儀器與試藥

    注射用葛根素(批號(hào):08020301,規(guī)格:0.2 g/瓶,華北制藥集團(tuán)制劑有限公司;批號(hào):20061222,200712131,規(guī)格:100 mg/瓶,北京賽生藥業(yè)有限公司;批號(hào):20060522,200711303,規(guī)格:50 mg/瓶,北京賽生藥業(yè)有限公司;批號(hào):07102801,規(guī)格:0.4 g/瓶,山東瑞陽制藥有限公司;批號(hào):07121101,規(guī)格:0.2 g/瓶,山東瑞陽制藥有限公司;批號(hào):07100401,規(guī)格:0.1 g/瓶,山東瑞陽制藥有限公司;批號(hào):07091602,規(guī)格:50 mg/瓶,山東瑞陽制藥有限公司);鱟試劑(批號(hào):0807022,規(guī)格:0.1 ml/支,標(biāo)示靈敏度:0.25 EU/ml,湛江安度斯生物有限公司;批號(hào):080506,081012,規(guī)格:0.1 ml/支,標(biāo)示靈敏度:0.25 EU/ml,廈門市鱟試劑實(shí)驗(yàn)廠有限公司鱟試劑);細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品(批號(hào):150601-200860,規(guī)格:160 EU/支,中國藥品生物制品檢定所);細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水(批號(hào):0801180,規(guī)格:50 ml/支,湛江安度斯生物有限公司);漩渦振蕩器(IKA-MS-1);恒溫水浴箱(德國 Julabo 19A)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 鱟試劑標(biāo)示靈敏度的復(fù)核[6-7]

    根據(jù)鱟試劑靈敏度的標(biāo)示值,將細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品用BET水溶解,在漩渦振蕩器上混勻15 min,然后制成2.00λ、1.00λ、0.50λ 和 0.25λ 4個(gè)濃度的內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)溶液,按《中國藥典》2005年版二部附錄的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法規(guī)定,對(duì)湛江安度斯生物有限公司和廈門市鱟試劑實(shí)驗(yàn)廠有限公司兩個(gè)廠家的鱟試劑進(jìn)行靈敏度的復(fù)核,鱟試劑靈敏度的測(cè)定值(λc)=lg-1(∑X/4),式中 X 為反應(yīng)終點(diǎn)濃度的對(duì)數(shù)值(lg),結(jié)果見表1。3批鱟試劑靈敏度分別為0.25 EU/ml、0.25 EU/ml和0.42 EU/ml,均在 0.5 λ~2.0 λ 范圍之間,表明 3 批鱟試劑靈敏度均符合規(guī)定,可用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢查。

    表1 鱟試劑靈敏度復(fù)核結(jié)果Tab.1 The results of tachypleus amebocyte lysate sensitivity test

    2.2 注射用葛根素的細(xì)菌內(nèi)毒素限值(L)的確定[6-7]

    按《中國藥典》2005年版二部中細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法的規(guī)定確定細(xì)菌內(nèi)毒素限值。根據(jù)公式L=K/M,式中L為供試品的細(xì)菌內(nèi)毒素限值,K為按規(guī)定的給藥途徑,人用每公斤體重每小時(shí)最大可接受的內(nèi)毒素劑量,注射劑K=5 EU/(kg·h),M為人用每公斤體重每小時(shí)的最大供試品劑量,人均體重按60 kg計(jì)算,注射時(shí)間若不足1 h,按1 h計(jì)算。

    從注射用葛根素的產(chǎn)品使用說明書可知本品的最大用藥劑量為600 mg,人均體重以60 kg計(jì),滴注時(shí)間按1 h計(jì)算,則M=600 mg/60 kg·h=10 mg/(kg·h),L=K/M=[5 EU/(kg·h)]/[10 mg/(kg·h)]=0.5 EU/mg。本品為心血管藥、兒童老人用藥,根據(jù)《注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則(修訂稿)》的要求安全系數(shù)定為3,本品內(nèi)毒素最終確定限值為L(zhǎng)=0.17 EU/mg。

    2.3 注射用葛根素的干擾預(yù)試驗(yàn)稀釋倍數(shù)的確定[8-9]

    目前用于藥品檢驗(yàn)的市售鱟試劑靈敏度(λ)一般在0.50~0.03 EU/mg范圍內(nèi),最小有效稀釋濃度 c=λ/L,L=0.17 EU/mg,故注射用葛根素進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)時(shí),0.50~0.03 EU/mg的鱟試劑相對(duì)應(yīng)的最小有效稀釋濃度為3.00、1.50、0.75、0.38、0.18 mg/ml。

    2.4 干擾預(yù)試驗(yàn)試驗(yàn)[8-9]

    取 3 批注射用葛根素(批號(hào):08020301,規(guī)格:0.2 g/瓶;批號(hào):200711303,規(guī)格:50 mg/瓶;批號(hào):07121101,規(guī)格:0.2 g/瓶)各1瓶,分別加BET水適量溶解,制成50 mg/ml的供試品原液,用BET水將供試品原液進(jìn)行倍比稀釋,制得3.00、1.50、0.75、0.38、0.18 mg/ml共5個(gè)濃度梯度的溶液,將此系列濃度溶液標(biāo)記為供試品管(NPC系列),用上述稀釋液作為溶劑,溶解并稀釋細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品,制得每個(gè)稀釋度中細(xì)菌內(nèi)毒素含量均為2 λ(0.5 EU/ml)的注射用葛根素溶液,標(biāo)記此系列溶液為供試品陽性對(duì)照管(PPC系列)。取靈敏度為0.25 EU/ml的湛江安度斯生物有限公司和廈門市鱟試劑實(shí)驗(yàn)廠有限公司兩個(gè)不同廠家的鱟試劑進(jìn)行試驗(yàn),每一稀釋度做2管,同時(shí)按常規(guī)分別設(shè)細(xì)菌內(nèi)毒素陽性對(duì)照(PC)和檢查用水陰性對(duì)照(NC)各2管,結(jié)果見表2。

    表2 注射用葛根素干擾預(yù)試驗(yàn)結(jié)果Tab.2 The results of prerliminary interference test of Puerarin for Injection

    由表2結(jié)果可知,所用的3批注射用葛根素稀釋到3.0mg/ml濃度的溶液時(shí),有2批樣品對(duì)湛江安度斯生物有限公司的鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素反應(yīng)有干擾作用,稀釋到1.5 mg/ml或以下濃度的溶液時(shí),對(duì)兩個(gè)廠家的鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素反應(yīng)無增強(qiáng)或抑制的干擾作用。

    2.5 干擾試驗(yàn)[6-7]

    用兩個(gè)廠家的鱟試劑(靈敏度為0.25 EU/ml),按《中國藥典》2005年版二部附錄的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法進(jìn)行試驗(yàn),測(cè)定用BET水制成的內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)溶液的反應(yīng)終點(diǎn)濃度的幾何平均值(Es)和用供試品稀釋液制成的內(nèi)毒素溶液的反應(yīng)終點(diǎn)濃度的幾何平均值(Et)。取3批注射用葛根素(批號(hào):08020301,200711303,07121101)各 1 瓶,分別加 BET 水適量溶解,制成50 mg/ml的供試品原液,再用BET水稀釋制成濃度為1.5 mg/ml的供試品稀釋液,用BET水和供試品稀釋液將細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品稀釋成 2.00 λ、1.00 λ、0.50 λ、0.25 λ濃度的BET水系列細(xì)菌內(nèi)毒素溶液和供試品稀釋液系列細(xì)菌內(nèi)毒素溶液,每一稀釋濃度重復(fù)4管,同時(shí)用上述供試品稀釋液和BET水各做2管陰性對(duì)照管,按公式計(jì)算BET水和供試品稀釋液反應(yīng)終點(diǎn)濃度的幾何平均值 (Es和Et),Es=lg-1(∑Xs/4),Et=lg-1(∑Xt/4),結(jié)果見表 3。

    表3 注射用葛根素的正式干擾試驗(yàn)結(jié)果Tab.3 The results of interference test of Puerarin for Injection

    由表 3 結(jié)果可知,2 λ 管均為陽性,0.50 λ、0.25 λ 管均為陰性,對(duì)于λ=0.25 EU/ml的2組鱟試劑的Es分別為0.25 EU/ml、0.35 EU/ml,Es均在 0.5λ~2.0 λ 范圍內(nèi),3 批注射用葛根素測(cè)得的 Et均在 0.5 λ~2.0 λ 范圍內(nèi),Et和 Es的比值在 0.5~2.0范圍內(nèi),說明注射用葛根素在1.5 mg/ml或以下濃度的溶液對(duì)兩個(gè)不同廠家的鱟試劑與內(nèi)毒素的反應(yīng)無增強(qiáng)或抑制的干擾作用,符合《中國藥典》2005年版二部對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查有效性的規(guī)定,因此可以確定注射用葛根素的最大無干擾濃度為 1.5 mg/ml。

    2.6 注射用葛根素的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查

    取9批注射用葛根素樣品,分別根據(jù)“2.5”項(xiàng)下方法制成供試品稀釋液,使用λ=0.25 EU/ml的兩個(gè)廠家的鱟試劑進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查,并用此稀釋液將細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品稀釋為2 λ的溶液,作為供試品的陽性對(duì)照,另外以細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水建立陽性對(duì)照和陰性對(duì)照。按 《中國藥典》2005年版二部細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法檢查,結(jié)果見表4。

    由表4結(jié)果可知,陰性對(duì)照管(NC)均為陰性,供試品陽性對(duì)照管(PPC)和陽性對(duì)照管(PC)均為陽性,實(shí)驗(yàn)有效;供試品管(NPC)均為陰性,表明樣品中未檢出細(xì)菌內(nèi)毒素,9批注射用葛根素的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查均符合規(guī)定。

    3 結(jié)論

    3.1 無干擾濃度確定

    干擾試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)樣品濃度對(duì)鱟試劑與內(nèi)毒素凝集反應(yīng)的干擾程度及干擾性質(zhì),初步篩選出對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查無干擾的樣品濃度范圍。本品通過將注射用葛根素稀釋至1.5 mg/ml或以下濃度,消除對(duì)鱟試劑凝集反應(yīng)的干擾。

    3.2 鱟試劑的影響

    不同廠家的鱟試劑由于生產(chǎn)工藝、質(zhì)量參數(shù)等方面有一定差異,其抗干擾能力存在差異。因此,本實(shí)驗(yàn)采用2個(gè)不同廠家的鱟試劑對(duì)3個(gè)批號(hào)的樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。從正式干擾試驗(yàn)結(jié)果可見,樣品稀釋至1.5 mg/ml濃度時(shí),Es或Et均在0.5 λ~2.0 λ范圍之內(nèi),可認(rèn)為注射用葛根素在該濃度下不干擾細(xì)胞內(nèi)毒素檢查。

    表4 注射用葛根素細(xì)菌內(nèi)毒素檢查結(jié)果Tab.4 The results of bacterial endotoxin test of Puerarin for Injection

    3.3 檢查結(jié)果

    用兩個(gè)廠家鱟試劑與9批樣品進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查,樣品中細(xì)菌內(nèi)毒素限量均在0.17 EU/mg限值以下。因此,注射用葛根素采用限值0.17 EU/mg進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法代替熱原檢查法是可行的。

    [1]白東義,佟春玲,韓慧,等.葛根素的藥理作用及其臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].江蘇中醫(yī)藥,2009,41(3):76-78.

    [2]姚丹,丁選勝.葛根素藥理作用機(jī)制探討及臨床應(yīng)用[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2008,13(4):468-474.

    [3]劉紹德,莫惠平.葛根素注射液的不良反應(yīng)及預(yù)防[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2005,25(9):852-855.

    [4]張新廣,王冬梅.葛根素提取工藝的研究[J].中藥材,2004,27(9):680.

    [5]國家藥典委員會(huì).國家藥品標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第46冊(cè)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2004:26-27.

    [6]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典[M].二部.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:附錄 85-88.

    [7]中國藥品生物制品檢定所.中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2005:287-297.

    [8]王慧明,陳邦樹.胞磷膽堿鈉注射液細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法[J].中國藥師,2005,8(9):793

    [9]潘正興,宋勤.注射用奧美拉唑鈉細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法[J].藥物分析雜志,2008,28(2):275-277.

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