去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸鈉從聚合物基質(zhì)中的釋藥行為比較

王少兵

（中南民族大學(xué)藥學(xué)院，湖北武漢 430074）

去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸鈉從聚合物基質(zhì)中的釋藥行為比較

王少兵

（中南民族大學(xué)藥學(xué)院，湖北武漢 430074）

目的：比較去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸鈉從聚合物基質(zhì)中的釋放行為。方法：采用混合和壓膜方法制備載藥的聚己內(nèi)酯片，然后剪切成小片后考察其在不同釋放介質(zhì)中的釋藥行為，并探討其釋藥機(jī)制。結(jié)果：去甲斑蝥酸鈉的釋藥行為受磷酸緩沖鹽濃度以及緩沖鹽中氯化鈉濃度的影響，而去甲斑蝥素的釋藥行為則基本不受其影響。結(jié)論：去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸鈉從聚合物中釋藥行為差異主要由藥物滲透壓引起。

去甲斑蝥素；去甲斑蝥素酸鈉；聚合物；釋藥行為；滲透壓

可降解聚合物廣泛用于藥物輸送系統(tǒng)，其具有控制藥物釋放、減小毒副作用的作用，甚至可能起到靶向的功能[1]。藥物從聚合物中的釋放主要受聚合物、藥物和載藥系統(tǒng)三方面的因素影響[2]：聚合物方面的因素主要包括聚合物種類、分子量及分布、共聚物組成和比例、聚合物的結(jié)晶性；藥物方面的因素主要包括藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度、藥物分子量以及藥物-聚合物之間的相互作用力；載體系統(tǒng)方面的因素主要為載藥量、藥物存在形式、孔隙率和內(nèi)部結(jié)構(gòu)等[3]。

本文以去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸鈉為模型藥物、以聚己內(nèi)酯為聚合物基質(zhì)，考察不同形式藥物對釋藥行為的影響。

1 儀器與試藥

Rheocord 轉(zhuǎn)矩流變儀（HAAKE，德國）；Agilent 1200 型高效液相色譜儀；XLB-D高溫平板硫化床（上海第一橡膠廠）；SHZ-88A恒溫水浴振蕩器（江蘇太倉儀器有限公司）；去甲斑蝥酸鈉（DSNC）和去甲斑蝥素（NCTD）（南京安格藥物開發(fā)有限公司）；聚己內(nèi)酯（PCL，分子量 5 萬，Daicel，日本），其他試劑均為分析純。

2 實驗方法

2.1 NCTD-PCL片和DSNC-PCL片的制備

NCTD-PCL片：稱取40 g聚己內(nèi)酯，置于混合機(jī)中加熱熔融，然后加入10 g去甲斑蝥素藥粉（平均粒徑<10 μm），混合60 min，取出，轉(zhuǎn)至開煉機(jī)上混合30 min，取混合物適量，采用硫化床壓制成厚度為1 mm的薄片,然后剪切成約1 cm×1 cm的小片。

DSNC-PCL片按照上述相同方法制備。

2.2 體外釋藥行為的考察

精密稱定DSNC-PCL和NCTD-PCL片，置于100 ml的具塞錐形瓶中，分別添加50 ml釋放介質(zhì)，在規(guī)定時間點吸取1 ml釋放液置于10 ml的容量瓶中，并補充1 ml新鮮的釋放介質(zhì)至足量，釋放液用流動相定容至刻度，搖勻，濾過，按以下色譜條件進(jìn)行測定：Agilent 1200型高效液相色譜儀，色譜柱 Welch XB-C18柱（4.6 mm ×250 mm，5 μm），流動相為乙腈－水（12∶88,用磷酸調(diào) pH 3.1），柱溫 30 ℃，UVD 檢測器，檢測波長 208 nm，流速 1.0 ml/min，進(jìn)樣量 20 μl。

2.3 吸水性的考察

精密稱定DSNC-PCL和NCTD-PCL片，置于釋放介質(zhì)中，在規(guī)定的時間取出，用濾紙將其表面的釋放液擦干，準(zhǔn)確稱其重量，以考察載藥聚己內(nèi)酯片在藥物釋放過程中片重變化和進(jìn)入藥片的水量。

上式中Wi指i時刻點稱量的片重，W0表示釋藥前的片重，Wr表示i時間點藥片的累計釋藥量。

3 實驗結(jié)果與討論

將聚合物熔融后與藥物混合均勻，然后壓成薄片，剪切成小片，每片重量約1.0 g。DSNC和NCTD聚己內(nèi)酯片在不同濃度（0.05 mol/L和0.2 mol/L）磷酸緩沖鹽和不同NaCl濃度（4%和8%）的0.05 mol/L磷酸緩沖鹽中的釋藥行為見圖1。從圖1(a)發(fā)現(xiàn)，隨著磷酸緩沖鹽濃度的增加，DSNC從聚合物片中的釋放逐漸減慢，隨著釋放介質(zhì)中的氯化鈉添加量的增加，DSNC釋藥顯著降低。另一方面，隨磷酸緩沖鹽濃度以及氯化鈉加入量的增加，NCTD的釋放行為沒有顯著性差異。此結(jié)果說明，DSNC釋放行為明顯有滲透壓作用的參與，而NCTD釋放行為沒有明顯滲透壓作用參與[4]。

在藥物釋放過程中，聚己內(nèi)酯片的片重變化與進(jìn)水量結(jié)果如圖2。結(jié)果表明，DSNC片的重量隨著釋藥時間的延長也逐漸增加，而NCTD片的重量隨著時間的增加而逐漸變小。在藥物釋放12 h內(nèi)，進(jìn)入DSNC-PCL片和NCTD-PCL片中的水量沒有明顯差異，但隨著釋藥時間的延長，進(jìn)入DSNCPCL片中的水量明顯比進(jìn)入NCTD-PCL片的多。因此可以推斷，釋藥過程中進(jìn)入片中的水量差別主要由藥物滲透壓大小差別引起[5]。

藥物溶液的滲透壓可以用以下公式來表示：

公式中n是溶液中溶質(zhì)的摩爾數(shù)，Φ溶質(zhì)的滲透壓系數(shù)（與溶質(zhì)的濃度有關(guān)），S為溶質(zhì)的體積份數(shù)，V是溶質(zhì)的摩爾體積。滲透壓大小取決于溶液中溶質(zhì)的摩爾數(shù)（分子或離子）。DSNC是一個二鈉鹽容易電離成3摩爾的離子，因此其水溶液具有很高的滲透壓，而NCTD在水溶液中為二元酸，電離后的溶質(zhì)摩爾數(shù)較DSNC少，于是具有較低的滲透壓。

4 結(jié)論

本研究主要比較了去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸鈉從聚合物基質(zhì)中釋放行為及其影響因素，結(jié)果證明，釋藥行為與片劑的進(jìn)水量都與滲透壓有關(guān)。雖然本制劑不是滲透泵等滲透壓控制藥物釋放的制劑，但通過藥物的體外釋放研究表明，DSNC的釋放與藥物的滲透壓作用有關(guān)，而NCTD的釋放受滲透壓影響較小。這種差別主要是藥物的形式不同而引起，DSNC屬于二鈉鹽，電離時比NCTD形成溶質(zhì)（包括分子和離子）摩爾數(shù)更多，容易產(chǎn)生更大的滲透壓。

[1]Freiberg S,Zhu XX,Polymer microspheres for controlled drug release[J].Int.J.Pharm.2004,282(1-2):1-18.

[2]Kissel T,Brich Z,Bantle S,et al,Parenteral depot-systems on the basis of biodegradable polyesters[J].J Control.Release 1991,16(1):27-42.

[3]Washington C,Drug release from microdisperse systems:a critical review[J].Int.J Pharm.1990,58(1):1-12.

[4]Lemmouchi,Y,Schacht,E,Preparationandinvitroevaluation of biodegradable poly(ε-caprolactone-co-D,L lactide)(X-Y)devices containing trypanocidal drugs[J].J Control.Release 1997,45(3):227-233.

[5]Sharifpoor S,Amsden B.In vitro release of a water-soluble agent from low viscosity biodegradable injectable oligomers,Eur[J].J Pharm.Biopharm,2007,65(3):336-345.

Comparison of the release behavior of norcantharidin and disodium norcantharidate from the polymer matrix

WANG Shaobing
(School of Pharmacy,South-Central University for Nationalities,Wuhan 430074,China)

Objective:To compare the release behavior of norcantharidin(NCTD)and disodium norcantharidate(DSNC)from polymer matrix.Methods:Polycaprolactone was chose as the polymer matrix,and the polymer films containing NCTD or DSNC were prepared by the mixing and squeezing.The drug release tests were conducted in different concentrations of phosphate buffer salt(PBS)and the phosphate buffer salt with different concentrations of NaCl.Results:The release behavior of DSNC was influenced by the concentration of PBS or NaCl,but the release behavior of NCTD was independent of the concentration of PBS or NaCl.Conclusion:The difference between the release behavior of NCTD and DSNC from the polymer was attributed to the osmotic pressure of the drug.

Norcantharidin;Disodium norcantharidate;Polymer matrix;Release behavior;Osmotic pressure

R943

B

1674-4721（2010）10（b）-127-02

中南民族大學(xué)校基金（項目編號Y2209003）。

王少兵，男，33歲，博士，講師，畢業(yè)于上海交通大學(xué)藥學(xué)院，研究方向為藥物制劑設(shè)計及其評價。

2010-07-22）