高級脂肪酸/水楊酸修飾卟啉的合成

石偉民, 徐敬敬, 張 根, 陶京朝

(1.鄭州大學化學系 河南鄭州450001;2.鄭州大學新藥研究開發(fā)中心 河南鄭州450052)

高級脂肪酸/水楊酸修飾卟啉的合成

石偉民1,2, 徐敬敬1, 張 根1, 陶京朝1,2

(1.鄭州大學化學系 河南鄭州450001;2.鄭州大學新藥研究開發(fā)中心 河南鄭州450052)

5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉與乙酰水楊酰氯反應,然后水解得到水楊酸修飾的卟啉,進而與高級脂肪酰氯反應,得到一種新的高級脂肪酸/水楊酸修飾的卟啉.化合物結構經1H-NMR,HR-MS,UV光譜證實.

卟啉;阿司匹林;高級脂肪酸;合成

0 引言

卟啉類化合物的大環(huán)、大π鍵結構賦予其獨特的性能,為尋找治療及診斷效果更好的卟啉衍生物,人們合成了多種多樣結構修飾的卟啉,把具有生物活性的分子與卟啉鍵接是重要的手段,如糖、氨基酸、氮氧自由基等[1-2].百年老藥阿司匹林(乙酰水楊酸),最初主要用于解熱鎮(zhèn)痛和抗風濕,后來其新的用途不斷地被發(fā)現(xiàn),在對腸道癌細胞抑制作用方面開辟了新的研究領域[3].另一方面,作者所在課題組發(fā)現(xiàn),天然的高級脂肪酸引入到抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶中,增加了識別效應,因此能顯著降低其毒副作用[4].本文以水楊酸作為橋鏈,連接卟啉與高級脂肪酸,合成新型尾式卟啉,其結構經1H-NMR,HR-MS,UV光譜證實.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

溶劑、試劑均為分析純;乙酰水楊酸、油酸、十八碳酸從國藥集團上?；瘜W試劑公司購買,直接使用; 5-(4-硝基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(化合物1)按文[5]報道的方法合成.

1H-NMR使用BRU KER AVANCE DM X 500核磁共振儀進行測定,以TMS為內標;HR-M S使用Q-Tof質譜儀進行測定;UV-Vis使用Analytikjena SPECORD 200紫外分光光度儀進行測定.

1.2 合成

1.2.1 5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(化合物2)的合成 加入無水乙醇80 m L,化合物1純品300 mg(0.48 mmol),質量分數(shù)5%的Pd/C 30 mg,在344 kPa下40℃反應3 h.過濾分出催化劑,旋蒸除去溶劑,柱層析(V(氯仿)/V(乙酸乙酯)=5/1),得到氨基卟啉化合物2(263 mg,收率92%).1H-NM R (CDCl3)δ:8.93(2H,d,J=4.5 Hz,β-吡咯),8.84(6H,s,β-吡咯),8.21(6H,d,J=6.5 Hz,苯基), 7.97(2H,d,J=8.2 Hz,氨基苯基),7.77～7.71(9H,m,苯基),7.00(2H,d,J=2 Hz,氨基苯基), 3.93(2H,s,N H-氨基苯基),-2.75(2H,s,N H-吡咯);UV-Vis(CHCl3)λmax:421.0,517.5,554.0, 591.5,648.0 nm;HR-M S:C44H31N5計算值為629.257 9;測定值為652.854 6[M+Na]+.

1.2.2 5-(4-(2-乙酰氧基-苯甲酰基)氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(化合物3)的合成 200 mg(0.32 mmol)卟啉化合物2溶于20 mL二氯甲烷,加入3 mL吡啶,冰水浴下緩慢加入乙酰水楊酰氯125 mg(0.63 mmol)[6],0～5℃反應2 h.加入40 mL二氯甲烷,水洗滌,柱層析(V(氯仿)/V(乙酸乙酯)=3/1),得到卟啉化合物3(244 mg,收率97%).1H-NM R(CDCl3)δ:8.91～8.85(8H,m,β-吡咯),8.43(1H,s,2-H乙酰氧基苯基),8.21～8.24(8H,m,2,6-H苯基,3,5-H酰胺基苯基),8.01(3H,d,J=7.5 Hz,2,6-H酰胺基苯基,4-H乙酰氧基苯基),7.78～7.73(9H,m,3,4,5-H苯基),7.58(1H,3-H乙酰氧基苯基), 7.45(1H,5-H乙酰氧基苯基),2.51(3H,s,乙?；?,-2.78(2H,s,NH-吡咯);UV-Vis(CHCl3)λmax: 423.0,516.5,553.0,592.0,649.0 nm;HR-M S:C53H37N5O3計算值為791.289 6;測定值為814.278 9 [M+Na]+.

1.2.3 5-(4-(2-羥基-苯甲酰基)氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(化合物4)的合成 150 mg(0.19 mmol)卟啉化合物3溶于二氯甲烷(10 m L)/乙醇(3 m L),加入5 mol/L氫氧化鈉溶液2 m L,室溫攪拌1 h,加入冰水,鹽酸調節(jié)p H約為4.加入15 mL二氯甲烷,水洗滌,無水硫酸鎂干燥,旋蒸除去溶劑,柱層析(V (氯仿)/V(丙酮)=4/1),得到卟啉化合物4(132 mg,收率92%).1H-NMR(CDCl3)δ:12.02(1H,羥基), 8.94～8.85(8H,m,β-吡咯),8.22～8.28(10H,m,2,6-H苯基,3,5-H酰胺基苯基,2-H羥基苯基),8.21～8.24(8H,m,酰胺基苯基),7.95(3H,d,J=6.6 Hz,2,6-H酰胺基苯基,4-H羥基苯基),7.76(9H,s, 3,4,5-H苯基),7.51(1H,3-H羥基苯基),7.25(1H,5-H羥基苯基),-2.77(2H,s,NH-吡咯);UVVis(CHCl3)λmax:422.5,518.0,552.5,593.0,649.5 nm;HR-M S:C51H35N5O2計算值為749.279 1;測定值為772.268 3[M+Na]+.

1.2.4 5-(4-(2-十八碳?；?苯甲?；?氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(化合物5a)的合成 100 mg (0.13 mmol)卟啉化合物4溶于二氯甲烷,加入2 m L吡啶,冰水浴下緩慢加入十八碳酰氯81 mg(0.17 mmol),室溫下反應2 h.加入15 m L二氯甲烷,水洗滌,柱層析(V(氯仿)/V(石油醚)=2/3),得到卟啉化合物5a(85 mg,收率63%).1H-NMR(CDCl3)δ:8.91～8.85(8H,m,β-吡咯),8.47(1H,s,2-H癸?；交?,8.21～8.23(8H,m,2,6-H苯基,3,5-H酰胺基苯基),8.01(3H,d,J=8.2 Hz,2,6-H酰胺基苯基,4-H癸?；交?,7.78～7.73(9H,m,3,4,5-H苯基),7.57(1H,3-H癸?；交?,7.45(1H,5-H癸?；交?,2.74～2.78(2H,m,酰基亞甲基),1.08～1.47(30H,m,亞甲基),0.78～0.83(3H, m,甲基),-2.78(2H,s,NH-吡咯);UV-Vis(CHCl3)λmax:423.5,519.0,555.0,590.5,648.5 nm; HR-M S:C69H69N5O3計算值為1 015.540 0;測定值為1 038.547 6[M+Na]+.

1.2.5 5-(4-(2-油酰氧基-苯甲?；?氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(化合物5b)的合成 100 mg(0.13 mmol)卟啉化合物4溶于二氯甲烷,加入2 mL吡啶,冰水浴下緩慢加入油酰氯80 mg(0.17 mmol),室溫下反應2 h.加入15 m L二氯甲烷,水洗滌,柱層析(V(氯仿)/V(石油醚)=2/3),得到卟啉化合物5b(60 mg,收率44%).1H-NMR(CDCl3)δ:8.94～8.84(8H,m,β-吡咯),8.45(1H,s,2-H油?；交?,8.21～8.23(8H,m,2,6-H苯基,3,5-H酰胺基苯基),8.00～8.03(3H,m,2,6-H酰胺基苯基,4-H油?；交?,7.78～7.73(9H,m,3,4,5-H苯基),7.58(1H,d,J=7.8 Hz,3-H油?；交?,7.47(1H,d, J=7.5 Hz,5-H油酰基苯基),5.23(1H,d,J=5.3 Hz,H烯基),2.73～2.77(2H,m,?；鶃喖谆?, 1.84～1.87(4H,m,H烯丙基),1.07～1.53(28H,m,亞甲基),0.79～0.83(3H,m,甲基),-2.77 (2H,s,N H-吡咯);UV-Vis(CHCl3)λmax:420.5,516.0,553.5,592.5,647.5 nm;HR-M S:C69H67N5O3計算值為1 013.524 4;測定值為1 036.524 6[M+Na]+.

2 結果與討論

2.1 合成

結構不對稱的卟啉具有獨特的性質,其合成也一直困擾著研究者[7].文[4]報道了四苯基卟啉苯基的區(qū)域選擇性硝化可以合成單取代的卟啉,并進行了官能團轉化[2].本文將單硝基卟啉用催化加氫的方法還原,得到單氨基卟啉.將乙酰水楊酸羧基與卟啉氨基縮合時,發(fā)現(xiàn)使用脫水劑DCC(N,N-二環(huán)己基碳二亞胺)、堿DMAP(4-(N,N-二甲基)-氨基吡啶)催化,不能得到目標產物,而是得到乙酰胺基卟啉,可能是由于卟啉的氨基與乙酰氧基進行氨解,而沒有與DCC和阿司匹林產生的中間體反應.改為乙酰水楊酰氯與卟啉的氨基反應,在堿(吡啶不能算強堿)作用下,方便地合成了阿司匹林修飾的新型卟啉化合物3.卟啉化合物3在強堿作用下發(fā)生酯水解得到水楊酸修飾的卟啉化合物4.考慮到酚羥基酯化的活性較低,而且卟啉化合物4產生較大位阻,因此選擇酰氯進行酯化,合成了未見報道的卟啉化合物5.氨基卟啉及其衍生物的結構見圖1.

圖1 氨基卟啉及其衍生物的結構Fig.1 Structure of amino po rphyrin and its derivatives

2.2 結構表征

化合物3,4,5的結構均經UV,1H-NM R,HR-M S等證實.從卟啉化合物3的1H-NMR可以看出,乙酰水楊酸與卟啉鍵接起來.與卟啉化合物2比較,取代苯基的質子產生顯著變化.由于取代基由氨基轉化為酰胺基,卟啉化合物2苯基的兩組質子的化學位移由7.97,7.00移動到8.01,8.21.在2.5處新出現(xiàn)的一組3個質子,歸屬為阿司匹林的甲基氫.阿司匹林的苯基有4個質子,化學位移完全不同,由低場到高場依次為:2位氫在8.43,4位氫與卟啉的苯基氫重疊在8.01,3位氫在7.58,5位氫在7.45;這與高級脂肪酸形成的酯5非常相似.

比較化合物4與3的1H-NMR,可以看出脫去了乙酰基.在最低場12.02出現(xiàn)的一個質子,歸屬為酚羥基氫,說明乙?；拿摮?同時,水楊酸苯基質子的化學位移也發(fā)生變化,向高場移動0.08～0.2,這與脫去吸電子的乙?；辔呛?本文中,卟啉衍生物的紫外吸收峰沒有發(fā)生大的變化,這是四芳基卟啉的芳基上取代基對紫外影響很小的常見現(xiàn)象[8].

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[6] 章思規(guī).實用精細化學品手冊:有機卷[M].北京:化學工業(yè)出版社,1996.

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Synthesis of Porphyrin with High Fatty Acid/Salicylic Acid

SH IWei-m in1,2, XU Jing-jing1, ZHANG Gen1, TAO Jing-chao1,2
(1.Department of Chem istry,Zhengzhou University,Zhengzhou 450001,China; 2.New D rug Research&Development Center,Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China)

A spirin porphyrin is p roduced by treatment of 5-(4-aminophenyl)-10,15,20-triphenylporphyrin w ith acetyl-salicyloyl chloride.After dep rotection of acetyl,high fatty acid moiety is attached to porphyrin by reaction of hydroxy at salicylic moiety w ith high fatty acyl chloride.The structures of new compounds are characterized by1H-NM R,HR-M S and UV spectra.

porphyrin;aspirin;high fatty acid;synthesis

O 629.3

A

1671-6841(2010)02-0107-03

2009-09-01

國家自然科學基金資助項目,編號20772113,20505015.

石偉民(1972-),男,副教授,博士,主要從事卟啉衍生物的合成與應用研究,E-mail:shiweimin@zzu.edu.cn;通訊聯(lián)系人:陶京朝(1953-),男,教授,博士,主要從事藥物合成及不對稱催化合成研究,E-mail:jctao@zzu.edu.cn.