替比夫定聯合乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白阻斷乙肝病毒母嬰傳播60例療效分析

趙端壁 廖緒強 彭桂娟 劉靜 林潮雙

替比夫定聯合乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白阻斷乙肝病毒母嬰傳播60例療效分析

趙端壁 廖緒強 彭桂娟 劉靜 林潮雙

目的探討替比夫定聯合乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)對HBV感染的孕婦母嬰傳播的阻斷作用。方法以2006年1月至2008年4月在本院就醫(yī)的血清HBsAg陽性的60例孕婦及其分娩的60名新生兒為觀察對象，隨機分成A、B兩組:A組30例，替比夫定干預組，在孕晚期及產后口服替比夫定600 mg/d，其所生嬰兒出生后接受被動免疫及主動免疫預防;B組30例，為對照組，孕婦在孕期及產后不服用任何抗病毒藥物，其所生嬰兒出生后常規(guī)接受主、被動免疫(同A組)。兩組嬰兒均于出生后12個月時檢測HBsAg、乙型肝炎病毒表面抗體(抗-HBs)與HBV DNA水平。結果在嬰兒出生后12個月時，干預組HBsAg陽性率(3.3%)低于對照組(10.0%)，但兩者差異無統(tǒng)計學意義;干預組HBV DNA陽性率(3.3%)低于對照組(26.7%)，抗-HBs陽性率(83.3%)高于對照組(60.0%)，差異均有統(tǒng)計學意義。結論對于HBV感染的孕婦，在孕晚期口服替比夫定，新生兒出生時應用乙肝疫苗和HBIG聯合免疫，可以加強乙肝疫苗和HBIG聯合免疫對慢性HBV感染孕婦母嬰垂直傳播的阻斷作用，有效預防嬰兒HBV感染。

替比夫定;HBV;母嬰垂直傳播

乙型病毒性肝炎(乙肝)嚴重危害人類健康。我國是乙肝高發(fā)區(qū)，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性攜帶者中，約30% ～50%來源于母嬰傳播［1］。大量研究已證實，宮內感染是新生兒接種乙肝疫苗失敗的重要原因［2～3］。如何阻斷母嬰傳播發(fā)生，日益成為社會關注的焦點。近年來，國內普遍使用乙肝疫苗聯合乙肝免疫球蛋白(HBIG)阻斷母嬰傳播的發(fā)生，但仍有5% ～10%的嬰兒發(fā)生免疫失敗。為此，本研究采用替比夫定聯合乙肝疫苗和HBIG，對在我院產檢的HBV感染的孕婦共60例進行母嬰傳播阻斷，現將研究結果報告如下。

1 臨床資料

1.1 觀察對象 選取2006年1月至2008年4月在潮陽人民醫(yī)院就醫(yī)的血清HBsAg陽性的60例孕婦及其分娩的新生兒作為觀察對象。60例孕婦共分娩60名新生兒。所有孕婦肝腎功能均正常，均無先兆流產或先兆早產，無其他嚴重內外科合并癥及妊娠并發(fā)癥。孕期未使用其他研究藥物或全身抗病毒、細胞毒性或免疫調節(jié)劑等藥物。

1.2 藥物來源 替比夫定采用北京諾華制藥有限公司生產;乙肝疫苗采用國產基因重組酵母乙肝疫苗，深圳康泰采生物制品有限公司生產，批號20051211，每支劑量5ug/0.5 ml;HBIG采用廣東衛(wèi)倫生物制藥有限公司生產，批號20051206，每支劑量100IU/瓶。三種藥物均在有效期內使用。

1.3 研究方法 選擇 HBsAg、乙型肝炎病毒 e抗原(HBeAg)和乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)陽性的

孕婦60例，簽署知情同意書，隨機分成A、B兩組:A組30例，為替比夫定干預組，在孕晚期7、8、9個月及產后30天予口服替比夫定600 mg/d，療程4個月，其所生嬰兒于出生后6 h之內、1月時接受被動免疫，即自上臂三角肌注射HBIG 200IU，并于0、1、6月齡分別接受主動免疫預防，即在上臂三角肌注射乙肝疫苗10ug;B組30例，為對照組，孕婦在孕7、8、9個月及產后不服用任何抗病毒藥物，其所生嬰兒出生后常規(guī)接受主、被動免疫(同A組)。兩組孕婦年齡、孕產次和分娩方式間差異均無統(tǒng)計學意義。兩組嬰兒均于出生后12個月時檢測 HBsAg、乙型肝炎病毒表面抗體(抗-HBs)與HBV DNA水平。

1.4 檢測方法 采用酶聯免疫法(ELISA)檢測HBsAg、抗-HBs，試劑由鄭州安圖綠科生物工程有限公司生產，HBV DNA檢測采用中山大學達安基因股份有限公司生產，嚴格按照說明書操作。

1.5 統(tǒng)計學處理 計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組嬰兒出生后12個月時HBsAg及HBV DNA檢測情況 出生后12個月時，干預組嬰兒HBsAg陽性率(3.3%，1/30)低于對照組嬰兒(10.0%，3/30)，兩者差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.268，P=0.605);HBV DNA 陽性率，干預組嬰兒(3.3%，1/30)亦低于對照組嬰兒(26.7%，8/30)，兩組差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.405，P=0.011)。見表1。

表1 兩組嬰兒出生后12個月時HBsAg、抗-HBs及HBVDNA陽性率比較(%)

2.2 兩組嬰兒出生后12個月時抗-HBs檢測情況 出生后12個月時，干預組嬰兒抗-HBs檢出率(83.3%，25/30)高于對照組(60.0%，18/30)。兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.022，P=0.045)。見表1。

2.3 不良反應 兩組母嬰均無不良反應。

3 討論

嬰兒出生時接受HBIG和乙肝疫苗主被動聯合免疫阻斷乙型肝炎病毒(HBV)母嬰傳播，是目前預防HBV感染的一個主要對策，可有效阻斷HBV母嬰垂直傳播。但仍有部分新生兒免疫失敗，主要是由于這種免疫僅對產道和產后HBV感染者有效，而對宮內感染者無效［4］。孕婦血清HBV DNA陽性，說明體內HBV處于復制中，孕后期即28周以后，母血可經胎盤血使胎兒感染HBV。孕婦血清HBV DNA水平＞108拷貝/ml時，即使采取產后主被動雙重免疫，宮內感染仍可達43%左右，而母血中HBV DNA水平降至106拷貝/ml以下時，將減少30%的HBV宮內感染母嬰垂直傳播危險［5］。如果對高病毒載量的孕婦采用高效、安全的抗HBV藥物，抑制HBV的復制，則可有效抑制HBV母嬰垂直傳播，提高阻斷率［6］。

替比夫定是目前美國FDA批準的第四個治療慢性乙肝的核苷(酸)類似物，也是其中唯一屬于妊娠分類B級的藥物。它對HBV的DNA聚合酶具有特異性抑制作用，而對人類DNA聚合酶及其他人類病毒的活性無影響，毒理學研究表明其無致癌性、無致畸性、無致突變性，亦無線粒體毒性。

國內有學者采用替比夫定對HBV感染的孕婦進行抗病毒治療發(fā)現，替比夫定對阻斷母嬰HBV垂直傳播有效，且不影響嬰兒的正常發(fā)育［7］。但是，目前關于替比夫定與其他已被證實能有效阻斷母嬰HBV垂直傳播的藥物聯合免疫的報道尚不多見。

本研究采用替比夫定聯合乙肝疫苗和HBIG對60例HBV感染的孕婦及其所生嬰兒進行免疫，結果顯示:在嬰兒出生后12個月時，干預組HBV感染阻斷成功率，即HBsAg陰性率為96.7%(29/30)，對照組成功率為90.0%(27/30)，前者高于后者，經分析，兩者差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);比較兩組病例HBV DNA陽性率，干預組(3.3%，1/30)低于對照組(26.7%，8/30)，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。表明對于HBV感染的孕婦，在孕晚期口服替比夫定，新生兒出生時應用乙肝疫苗和HBIG聯合免疫，雖未能明顯提高HBsAg陰性率，但可以提高HBV DNA陰性率，從而加強乙肝疫苗和HBIG聯合免疫對慢性HBV感染孕婦母嬰垂直傳播的阻斷作用。本研究進一步比較出生后12個月時兩組嬰兒的抗-HBs陽性率，研究發(fā)現，干預組嬰兒的抗-HBs陽性率(83.3%，25/30)高于對照組(60.0%，18/30)，提示該方法對新生兒有較好的保護作用，能有效預防嬰兒HBV感染。另外，本研究期間未發(fā)現孕婦及其嬰兒的不良反應。由于本研究樣本量較少，且觀察時間不長，目前尚不知這種阻斷作用的長期性以及是否存在遠期不良反應，需長時間的隨訪觀察以進一步研究驗證。

［1］朱啟镕.重視乙型肝炎病毒母嬰傳播的阻斷.中華肝臟病雜志，2003;11(4):199.

［2］常文輝，徐德忠，閆永平，等.乙型肝炎表面抗原陽性孕婦妊娠早期絨毛細胞乙型肝炎病毒感染狀況的研究.中華婦產科雜志，2005;40:376-379.

［3］Andre FE，Zuckerman AJ.Review.Protective effcacy of hepatitis B vaccine in neonates.J Med Virol，1994;44:145.

［4］鄭鵬遠，唐芙愛，盧高峰，等.慢乙肝母嬰傳播阻斷和治療策略的建議.世界華人消化雜志，2007;15(1):1-6.

［5］Lin J，Liao S，Han LJ，et al.Correlation neonatal hepatitis B and maternal serum hepatitis B virus DNA copies.Pediatr Res，2000;47:342.

［6］Van Zonnewdld M，Van Nunen AB，Niesters HG，et al.Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatits B virus infection.J Virus Hepat，2003，10:294-297.

［7］劉敏，李麗，王玲，等.替比夫定阻斷5例乙型肝炎病毒感染妊娠婦女母嬰HBV垂直傳播療效和安全性的初步觀察.藥物不良反應雜志，2008，10(1):23-25.

510000 潮陽人民醫(yī)院(趙端壁);中山大學附屬第三醫(yī)院感染科(廖緒強 彭桂娟 劉靜 林潮雙)