9-（2-羥乙基）腺嘌呤的合成工藝研究

孔杜林，吳明書*，劉秀萍，馬靜雅，劉冰晶

（1.海南師范大學(xué)“省部共建-熱帶藥用植物化學(xué)”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?571158；2.晉中學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，山西 榆次030600）

9-（2-羥乙基）腺嘌呤的合成工藝研究

孔杜林1，吳明書*1，劉秀萍2，馬靜雅1，劉冰晶1

（1.海南師范大學(xué)“省部共建-熱帶藥用植物化學(xué)”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?571158；2.晉中學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，山西 榆次030600）

以腺嘌呤和碳酸乙烯酯為原料合成9-（2-羥乙基）腺嘌呤，探討了回流時(shí)間，氫氧化鈉用量以及原料配比對(duì)產(chǎn)率的影響，得出了最佳反應(yīng)條件.處理改用DMF和乙醇混合溶劑重結(jié)晶，減少了環(huán)境污染.

腺嘌呤；碳酸乙烯酯；9-（2-羥乙基）腺嘌呤；合成

近年來(lái)，腺嘌呤膦酯類無(wú)環(huán)核苷抗病毒藥物的研究報(bào)道大量涌現(xiàn)，相繼推出了一系列高效低毒的藥物［1］.大多數(shù)抗病毒藥物是以阿德福韋為先導(dǎo)化合物，其中阿德福韋雙特戊酰氧甲酯（adefovir dipivosil）［2-3］對(duì)肝炎病毒（HBV）有治療作用，口服吸收后迅速轉(zhuǎn)變成9-（2-膦酰甲氧乙基）腺嘌呤（PMEA），該物質(zhì)對(duì)人免疫缺陷病毒（HIV）及其他逆轉(zhuǎn)錄病毒具有廣譜的抗病毒活性［4］，9-（2-羥乙基）腺嘌呤是制備這類無(wú)環(huán)核苷抗病毒化合物的一個(gè)重要的中間體，其合成方法有碳酸乙烯酯合成法［5］和氯乙醇合成法［6］.氯乙醇法使用了有毒，有刺激性氣味的氯乙醇，且氯乙醇在高溫時(shí)會(huì)放出劇毒的光氣.環(huán)碳酸乙酯合成法是在強(qiáng)堿條件下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以N，N-二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑，于120℃保溫反應(yīng)12～15 h，反應(yīng)結(jié)束后加甲苯析出產(chǎn)品，但缺點(diǎn)是加入有毒甲苯后，產(chǎn)品也往往不純，但此法較易適合工業(yè)化生產(chǎn).因此，本文針對(duì)該法中的缺點(diǎn)，對(duì)后處理中改用DMF N，N-二甲基甲酰胺和乙醇混合溶劑重結(jié)晶回流0.5h后直接熱過(guò)濾，收率可達(dá)96.0％，純度為99.0％，效果良好.

1 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.1 合成原理

1.2 儀器及主要原料

腺嘌呤，碳酸乙烯酯，N，N-二甲基甲酰胺（DMF），氫氧化鈉；無(wú)水乙醇，除了DMF為工業(yè)級(jí)外，其余均為試劑級(jí)（CP）.中量有機(jī)制備儀；（大連依利特公司高效液相色譜儀）.

1.3 實(shí)驗(yàn)部分

在50 mL單口瓶中，投入腺嘌呤2.7 g（0.02 mol），碳酸乙烯酯1.94 g（0.022 mol），DMF 10 mL，氫氧化鈉0.04 g，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱回流12 h.稍冷，減壓蒸餾回收DMF，加無(wú)水乙醇6.5mL和DMF1.5mL，加熱回流0.5h，然后趁熱過(guò)濾，熱無(wú)水乙醇洗滌濾餅，烘干，得9-（2-羥乙基）腺嘌呤3.43 g.經(jīng)液相色譜儀分析純度為99.0％.

2 結(jié)果與討論

根據(jù)實(shí)驗(yàn)得知，控制好反應(yīng)條件將會(huì)使產(chǎn)物得到很好的收率，同時(shí)純度也很高（99.0％）.影響產(chǎn)物收率及質(zhì)量的主要因素是：回流時(shí)間的長(zhǎng)短，原料配比以及氫氧化鈉用量.因此設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)L9（33）研究了合成9-（2-羥乙基）腺嘌呤最佳工藝條件.影響收率因素及水平見(jiàn)表1，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2.

表1 影響收率因素及水平Tab.1 Effects of factors and levels on the yield of product

從表2的極差R值可以看出，影響合成9-（2-羥乙基）腺嘌呤收率最顯著的因素是氫氧化鈉的用量，其次是原料配比，反應(yīng)時(shí)間影響不大.

由正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知?dú)溲趸c用量為0.04 g為最佳條件，氫氧化鈉用量低于0.04 g收率稍低；高于0.04 g收率則明顯下降.氫氧化鈉用量增加，堿性增強(qiáng)，同時(shí)副反應(yīng)產(chǎn)物增多.影響產(chǎn)物收率的第二個(gè)因素是原料配比，當(dāng)原料配比n（C5H5N5）∶n（C3H2O3）=1∶1.1為最佳條件，收率最高，隨著C3H2O3用量的增加，收率明顯下降，這是因?yàn)樵吓浔鹊脑黾优c6位N發(fā)生副反應(yīng)所致.影響產(chǎn)物收率的第三個(gè)因素是反應(yīng)時(shí)間，可以看出其影響不大，反應(yīng)12 h以后產(chǎn)物收率未見(jiàn)有提高，因此確定最佳反應(yīng)時(shí)間為12 h.

通過(guò)單因素對(duì)產(chǎn)物收率影響實(shí)驗(yàn)，按原料配比為1∶1.1，反應(yīng)時(shí)間為12 h，氫氧化鈉用量為0.04 g作為反應(yīng)條件.進(jìn)行三次平行試驗(yàn)，收率分別為96.3％，95.8％，96.0％，平均收率為96.0％.因此，我們得出合成9-（2-羥乙基）腺嘌呤的最佳反應(yīng)條件為：原料配比（C5H5N5）∶n（C3H2O3）=1∶1.1，反應(yīng)時(shí)間為12 h，氫氧化鈉用量為0.04 g.

表2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果與處理Tab.2 Orthogonal results and treatments

3 結(jié)論

（1）該工藝用無(wú)水乙醇和DMF混合溶劑重結(jié)晶提高了產(chǎn)品產(chǎn)率和純度，減少了環(huán)境污染，有利于環(huán)境保護(hù).

（2）討論了碳酸乙烯酯法合成9-（2-羥乙基）腺嘌呤，得出了最佳工藝條件：原料配比n（C5H5N5）∶n（C3H2O3）=1∶1.1 ，反應(yīng)時(shí)間為12 h，氫氧化鈉用量為0.04 g.

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責(zé)任編輯：畢和平

表2 太陽(yáng)光照時(shí)間與自來(lái)水中細(xì)菌總數(shù)變化關(guān)系Tab.2 Sun light illuMination time vs.total number of bacteria in tap water samp le

3 結(jié)論

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，水樣經(jīng)TiO2膜光催化處理后可以有效去除細(xì)菌.在紫外光源作用下，自來(lái)水經(jīng)光催化處理5 min即可實(shí)現(xiàn)完全滅菌，而單純使用紫外光則需10 min.水源水單純使用紫外光照30 min后殺菌率達(dá)93.8％，而在TiO2膜催化作用下15 min滅菌率即接近100％；

在太陽(yáng)光作用下，自來(lái)水光催化處理30 min可實(shí)現(xiàn)完全滅菌，而對(duì)應(yīng)的空白實(shí)驗(yàn)則需60 min.水源水經(jīng)太陽(yáng)能光催化處理60 min后滅菌率接近100％，而單純使用太陽(yáng)光照射，則出現(xiàn)細(xì)菌復(fù)活現(xiàn)象，不能夠?qū)崿F(xiàn)徹底滅菌的目的.

以上研究結(jié)果表明，光催化技術(shù)可以作為飲用水源水的有效凈化處理手段，結(jié)合太陽(yáng)能的利用則可以實(shí)現(xiàn)降低能耗的目的.

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責(zé)任編輯：畢和平

Study on Synthesis of Technology 9-（2-hydroxyethyl）Adenine

KONG Dulin，WU Mingshu*，LIU Xiuping，MA Jingya，LIU Bingjing
（1.Key Laboratory of Tropical Medicinal Plant Chemistry of Ministry of Education，Hainan Normal University，Haikou 571158，China；2.College of Chemistry and Chemical Engineeing，Jinzhong College，Yuci 030600，China）

9-（2-hydroxyethyl）adenine was synthesized by reaction of adenine with cyclic carbonate ester and sodiuMhydroxide.The influences of sodiuMhydroxide amounts，reaction time and molar ratio of reactants on the yield were investigated.The optimuMreaction conditions were obtained.The reaction was improved with mixed solvent of DMF and ethanol by recrystallization，reducing environmental pollution.

adenine；cyclic carbonate ester；9-（2-hydroxyethyl）adenine；synthesis

O 621.25

A

1674-4942（2010）03-0287-02

2010-05-02

海南省教育廳基金項(xiàng)目（hjkj200738）

*通訊作者