淺談微生態(tài)制劑的進(jìn)展與臨床應(yīng)用

王維吉 （山東省高密市大牟家鎮(zhèn)畜牧獸醫(yī)監(jiān)督管理站 261509）

高世霞 （高密市姜莊鎮(zhèn)畜牧獸醫(yī)監(jiān)督管理站）

微生態(tài)制劑亦稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，通過(guò)調(diào)整微生態(tài)失調(diào)，保持微生態(tài)平衡，提高宿主的健康水平，利用對(duì)宿主有益的正常微生物或促進(jìn)物質(zhì)所制成的制劑。

近幾年發(fā)展的微生態(tài)制劑在臨床上廣泛應(yīng)用，借以調(diào)整微生態(tài)失調(diào)，保持生態(tài)平衡，促進(jìn)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，控制某些感染性、菌群生態(tài)失調(diào)、菌群定位轉(zhuǎn)移所相關(guān)的多種胃腸道疾病。本文剖析此類藥物的分類、作用、評(píng)價(jià)和應(yīng)用原則，為臨床提供較為豐厚的信息。

1 微生態(tài)制劑的分類

1.1 益生菌 指活菌或死菌包含其產(chǎn)物的細(xì)菌，能促進(jìn)腸道內(nèi)菌群平衡、對(duì)宿主起到有益作用的活的微生態(tài)制劑。常見(jiàn)的菌株包括：（1）乳酸菌(乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌、糞鏈球菌、枯草桿菌)；（2）芽孢桿菌(蠟狀芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌)；（3）非常駐菌(丁酸梭菌、酪酸梭菌)。劑型分為固態(tài)(膠囊、顆粒、片劑)和液態(tài)(口服液、發(fā)酵乳)，根據(jù)所含菌種數(shù)可分為多聯(lián)活菌制劑和單菌制劑。

1.2 益生元 是指一類非消化性的物質(zhì)，但可作為底物被腸道正常菌群利用，能夠選擇性地刺激腸內(nèi)一種或幾種有益的細(xì)菌生長(zhǎng)的繁殖，抑制有害細(xì)菌生長(zhǎng)的菌種，對(duì)宿主健康具有有益作用。此類物質(zhì)是寡糖類，分為低聚糖類(水蘇糖、大豆低聚糖、玉米低聚糖、乳果糖、蔗糖寡聚糖、棉子蔗糖寡聚糖、異麥芽低聚糖)、生物促進(jìn)劑(雙歧因子)和中藥促進(jìn)劑(阿膠、刺五加、五味子、黨參)。

1.3 合生元 又稱為合生素，是指益生菌和益生元的混合制品，或再加入維生素、微量元素等。其既可發(fā)揮益生菌的生理性細(xì)菌活性，又可選擇性地增加這種菌的數(shù)量，使益生作用更顯著持久。合生元既可發(fā)揮益生菌的生理活性，又可選擇性地增加這種細(xì)菌的數(shù)量，使益生作用更顯著。

2 微生態(tài)制劑的作用

微生態(tài)制劑的主要作用可囊括為“保護(hù)、免疫、抑菌、平衡、營(yíng)養(yǎng)”。

2.1 保護(hù) 利用益生菌具有的定植性、排他性和繁殖性，通過(guò)磷壁酸與腸黏膜上皮細(xì)胞相互作用而密切結(jié)合，與其他厭氧菌一起占據(jù)腸黏膜表面，共同形成一道生物學(xué)屏障，提高上皮細(xì)胞的防御能力，而其代謝產(chǎn)物如小分子酸、過(guò)氧化氫和細(xì)菌素等活性物質(zhì)形成了一個(gè)化學(xué)屏障，阻止致病菌、條件致病菌的定植和入侵。如雙歧桿菌通過(guò)與腸黏膜上皮細(xì)胞相結(jié)合，形成生物屏障，阻止致病菌侵入和繁殖。

2.2 免疫 腸道炎癥通常伴隨著腸道菌群失衡，可誘發(fā)人體免疫系統(tǒng)對(duì)腸道菌群產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，后者又進(jìn)一步加重了菌群失衡?？诜⑸鷳B(tài)制劑可打斷上述惡性循環(huán)，恢復(fù)腸道正常菌群。同時(shí)增強(qiáng)體液免疫和細(xì)胞免疫，提高巨嗜細(xì)胞的吞噬活性。

2.3 抑制或拮抗致病菌 微生態(tài)制劑在腸道可產(chǎn)生有機(jī)酸、游離脂肪酸、氨和過(guò)氧化氫，具有降低酸度(pH)和抗菌作用。國(guó)外已證明唾液型乳酸桿菌UCC118可產(chǎn)生ABP-118，后者是一種對(duì)熱穩(wěn)定的抗生素，具有抗菌活性。另復(fù)方嗜酸乳桿菌、乳酸菌、乳酸菌素在腸內(nèi)可抑制腐敗菌的繁殖，防止腸內(nèi)蛋白質(zhì)的發(fā)酵，減少產(chǎn)氣；地衣芽胞桿菌可拮抗葡萄球菌、酵母菌的生長(zhǎng)，但抑菌力微弱。

2.4 平衡 通過(guò)對(duì)酶促作用，增強(qiáng)乳糖消化和刺激腸黏膜乳糖酶的活性，雙岐三聯(lián)活菌膠囊、酪酸梭菌雙岐二聯(lián)活菌膠囊、蠟樣芽胞桿菌等，在腸內(nèi)補(bǔ)充正常的生理細(xì)菌，維持腸道正常菌群的平衡，抑制腐敗菌或致病菌的生長(zhǎng)，減少腸道內(nèi)毒素的生成和與之受體的結(jié)合，達(dá)到止瀉目的。

2.5 營(yíng)養(yǎng) 益生菌可參與多種維生素代謝，產(chǎn)生維生素B、生物素、葉酸、煙酸、泛酸等供人體所需。如乳酸菌發(fā)酵可產(chǎn)生乳酸，提高鈣、磷的利用和鐵、維生素D的吸收；乳酸菌發(fā)酵乳糖產(chǎn)半板乳糖，構(gòu)成腦神經(jīng)系統(tǒng)脂類。補(bǔ)充微生態(tài)制劑可增加腸道內(nèi)正常菌群濃度，從而預(yù)防或糾正機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良，與之相關(guān)的微生態(tài)免疫營(yíng)養(yǎng)學(xué)也應(yīng)運(yùn)而生。

2.6 抗腫瘤 益生菌通過(guò)抑制將前致癌物轉(zhuǎn)化為活性致癌物的細(xì)菌生長(zhǎng)，直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；或并使結(jié)腸癌有關(guān)酶(硝基還原酶、β-葡萄糖苷酸酶)活性降低；或與活性致癌物結(jié)合而抑制其吸收等方式抑制腫瘤的發(fā)生。

2.7 保護(hù)肝臟功能 益生菌可利用、吸收腸道內(nèi)含氮有害物質(zhì)，抑制產(chǎn)胺的腐敗菌，減少內(nèi)毒素來(lái)源和對(duì)肝臟的損害，并降低腸道內(nèi)酸度，而達(dá)到降低血氨保護(hù)肝臟功能。

2.8 降低血脂 乳酸菌可產(chǎn)生3-羥基-3-甲基戊二酸，抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶的活性；同時(shí)發(fā)酵乳中的乳清酸衍生的代謝物可降低膽固醇(CH)濃度，或由于乳酸菌可將膽固醇有效果的同化而使之不能進(jìn)入血液中。

3 微生態(tài)制劑和防制疾病效果

3.1 腹瀉 腹瀉病因復(fù)雜，來(lái)勢(shì)兇猛，但類型多，一般可分為感染性、炎癥性、消化性、應(yīng)激性、激素性和菌群失調(diào)性腹瀉，后者多因長(zhǎng)期口服廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素而誘發(fā)。微生態(tài)制劑通過(guò)增加腹瀉者腸道內(nèi)有益菌的數(shù)量和活力，抑制致病菌的生長(zhǎng)，以恢復(fù)正常的菌群平衡，達(dá)到緩解腹瀉癥狀效果，對(duì)成人或小兒細(xì)菌性腹瀉、菌痢、頑固性難治性腹瀉均有良好的預(yù)防和治療作用。

近年來(lái)，由于抗生素的濫用，抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)也漸被臨床所重視，微生態(tài)制劑可有效地防治AAD。國(guó)外學(xué)者所做的Meta分析也表明微生態(tài)制劑可防止AAD的發(fā)生。微生態(tài)制劑用于廣譜抗生素所致及危重病者中存在的腸道菌群失調(diào)，同時(shí)使用抗生素和微生態(tài)制劑是否會(huì)影響活菌制劑的功效及活菌制劑中是否會(huì)有耐藥因子傳遞給人體中其他細(xì)菌，造成耐藥因子擴(kuò)散是微生態(tài)制劑對(duì)抗生素耐受性的兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，如培菲康、媽咪愛(ài)不宜與抗菌藥配伍；整腸生可與慶大霉素、頭孢噻肟配伍，不宜與環(huán)丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥因、四環(huán)素配伍。

3.2 腸應(yīng)激綜合征 IBS為伴有腹痛和結(jié)腸功能紊亂的常見(jiàn)病，其特征是無(wú)感染或炎癥的存在，但原因不明確，飲食、生活方式、感染和無(wú)關(guān)的炎癥均被認(rèn)為是潛在的致病因素，尤其與痢疾、受寒、進(jìn)食過(guò)涼有直接的相關(guān)性。IBS發(fā)病率高，為胃腸疾病的10%～20%，西方人群為8%～23%，中國(guó)人群為7.2%，其中以女性約占75%。依據(jù)癥狀的表現(xiàn)，IBS分為數(shù)種類型，一類以便秘為主；另一類以腹瀉為主，再一類兩者癥狀兼而有之，3種類型的比例分別為28%、29%和33%，其中58%的女性的主要癥狀為腹瀉，50%～60%存在菌群失調(diào)。

國(guó)外報(bào)道，40 例IBS者分成2 組，治療組20 例服用乳桿菌制劑，對(duì)照組20 例口服安慰劑，連續(xù)4周。結(jié)果治療組20例腹痛消失，6例便秘正?；?，95%癥狀改善，而安慰劑組僅有11例腹痛消失。

3.3 炎癥性腸病 炎癥性腸病包括克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎，這2種疾病可能與腸道微生態(tài)菌群紊亂有關(guān)。國(guó)外觀察非致病性酵母菌對(duì)克隆病的治療作用，對(duì)臨床緩解期的32 例患者應(yīng)用5－氨基水楊酸或5－氨基水楊酸加用酵母菌治療6個(gè)月，結(jié)果顯示，單獨(dú)應(yīng)用5－氨基水楊酸組復(fù)發(fā)率為37.5%，而與微生態(tài)制劑合用的患者中克隆病的復(fù)發(fā)率僅為6.25%，提示微生態(tài)制劑可作為潰瘍性結(jié)腸炎和克隆病維持治療。另一途徑在緩解期給予患者口服微生態(tài)制劑，可與5－氨基水楊酸一樣起到防止?jié)冃越Y(jié)腸炎復(fù)發(fā)的效果。

3.4 結(jié)腸癌 益生菌可使與結(jié)腸癌有關(guān)的酶(如7α－羥化酶、β－葡萄糖苷酸酶、硝基還原酶等) 的活性顯著降低，從而降低腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性，國(guó)外發(fā)現(xiàn)保加利亞桿菌和嗜熱鏈球菌可能降低糞便中酶類、誘變劑、次級(jí)膽鹽等致癌因。

3.5 肝硬化 肝硬化者存在菌群失調(diào)并伴有不同程度的內(nèi)毒素血癥，且這種菌群失調(diào)與肝功能損害程度成正比。微生態(tài)制劑可減輕肝硬化時(shí)細(xì)胞損傷及細(xì)胞器變形程度，減慢假小葉的形成速度以及改善腸黏膜功能，改善肝硬化患者癥狀，促進(jìn)黃疸消退，降低患者AST并增高白蛋白，消除內(nèi)毒素血癥，同時(shí)可升高雙歧桿菌與大腸桿菌比值，對(duì)肝硬化的并發(fā)癥如肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎也有一定的防治作用。國(guó)內(nèi)研究了嗜酸乳桿菌制劑對(duì)肝硬化者腸道癥狀、血氨及血漿內(nèi)毒素的影響，認(rèn)為嗜酸乳桿菌能顯著改善肝硬化者腸道癥狀、并降低血氨及血漿內(nèi)毒素的水平。

4 微生態(tài)制劑的應(yīng)用原則

（1）微生態(tài)制劑對(duì)由細(xì)菌或病毒引起的感染性腹瀉的早期不宜應(yīng)用，此時(shí)應(yīng)用無(wú)效；在使用抗感染藥和抗病毒藥后期，可輔助給予，以恢復(fù)菌群的平衡。（2）微生態(tài)制劑大多數(shù)為細(xì)菌或蛋白，在服用時(shí)宜注意過(guò)敏反應(yīng)。另微生態(tài)制劑口服后對(duì)抗生素的耐藥性是否轉(zhuǎn)移？目前的研究暫時(shí)表明，除少數(shù)乳酸菌的抗藥基因由編碼而可在遠(yuǎn)源細(xì)菌轉(zhuǎn)移外，大多數(shù)乳酸菌、雙歧桿菌的耐藥性為非轉(zhuǎn)移的。（3）有些微生態(tài)制劑要求冷處(2～10℃)下保存，如雙岐三聯(lián)活菌膠囊(培菲康)。（4）有些活菌不耐酸，宜在餐前30min服用，如雙歧桿菌活菌(麗珠腸樂(lè))；大多數(shù)微生態(tài)制劑不耐熱，服用時(shí)不宜以熱水送服，宜選用溫水。（5）一般不宜與抗生素、抗菌藥、黃連素、活性碳、鞣酸蛋白、鉍劑、氫氧化鋁同服，以免殺滅菌株或減弱藥效，可間隔時(shí)間約2h。但死菌制劑和地衣芽胞桿菌、酪酸菌可與抗生素等聯(lián)合應(yīng)用。