新生兒亞低溫療法的發(fā)展及研究現(xiàn)狀

陸鎮(zhèn)奇,高平明

新生兒缺氧缺血性腦病 (hypoxic-ischem ic encephalopathy of newborn,HIE)是指各種圍生期窒息引起的部分及完全缺氧、腦血流減少或暫停而導(dǎo)致胎兒或新生兒腦損傷[2],是導(dǎo)致兒童神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的常見(jiàn)原因之一。重者常有后遺癥,本癥不僅嚴(yán)重威脅著新生兒的生命,并且是新生兒期后病殘兒中最常見(jiàn)的病因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織 2002—2003年統(tǒng)計(jì)數(shù)字,新生兒 HIE占 5歲以下兒童死亡率的 37%,其中因?yàn)橹舷⑺劳稣?23%,還有 100萬(wàn)以上嬰兒在分娩窒息后出現(xiàn)腦癱、學(xué)習(xí)障礙及其他殘疾問(wèn)題[3],臨床上雖用多種方法治療,但其死亡率及后遺癥率仍高達(dá) 30%[4],如何有效治療 HIE,降低病死率,減少后遺癥,是迫切需要解決的問(wèn)題。迄今為止,新生兒 HIE腦損傷的新治療主要有以下幾種:氧自由基抑制劑、Ca2+通道阻滯劑、NO產(chǎn)物阻滯劑、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等,但其中大部分仍僅限于試驗(yàn)階段。隨著 HIE病理生理方面研究的突破,亞低溫作為一種神經(jīng)保護(hù)手段引起人們的重視,并從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究走向臨床多中心研究,有望成為新生兒 HIE治療的主流。近年來(lái)研究表明動(dòng)物模型中低體溫對(duì)窒息后的腦損傷有保護(hù)作用,亞低溫對(duì)新生動(dòng)物缺氧缺血性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用得到證實(shí),通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),體溫每降低 1℃,腦部耗氧率就可減少 5%[5]。且相對(duì)于其他方法而言,亞低溫具有簡(jiǎn)捷、快速、有效等優(yōu)點(diǎn),便于復(fù)蘇后即刻實(shí)施,無(wú)大多數(shù)藥物帶來(lái)的毒不良反應(yīng),價(jià)格低廉。

1 亞低溫療法治療背景及發(fā)展

低溫療法是一種以物理方法將患者的體溫降低到預(yù)期水平而達(dá)到治療疾病目的的方法。一般將 28～35℃劃為亞低溫的范疇,但由于 32℃以下低溫在臨床上可能帶來(lái)許多并發(fā)癥,故通常使用 32～35℃亞低溫。低溫對(duì)窒息新生兒神經(jīng)保護(hù)作用的研究始于 20世紀(jì) 50年代。瑞典的 Miller等[6]和 Westin等[7]發(fā)現(xiàn)將體溫迅速降至 23～32℃能夠降低新生兒的病死率和減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。但由于 Silverman等 1958年報(bào)道低溫可增加住院新生兒病死率,以及后來(lái)研究證明寒冷損傷有不良影響,因此對(duì)亞低溫的研究近乎趨于停止。因體溫低于 28℃時(shí)常誘發(fā)心律失常、凝血機(jī)制障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥。故從 80年代起,深低溫已很少應(yīng)用。至 20世紀(jì) 80年代末,研究發(fā)現(xiàn)腦溫下降 2～3℃ (亞低溫)對(duì)缺血性腦損傷也有保護(hù)作用,且無(wú)深低溫所致的各種并發(fā)癥,使亞低溫治療重新引起人們的興趣。近幾年,國(guó)外率先開(kāi)始使用亞低溫 (32～35℃)治療腦缺血、腦缺氧和腦出血患者,取得了令人囑目的研究成果,1996年Metz對(duì)一組重型顱腦外傷患者采用冰毯機(jī)體表降溫,結(jié)果 10例中有 7例恢復(fù)傷前的正常狀態(tài),認(rèn)為低溫 (32.5～35℃)可降低顱內(nèi)壓,故自 20世紀(jì) 90年代以來(lái)亞低溫療法又得到迅猛發(fā)展。Laptook等[8]動(dòng)物模型研究證實(shí)輕至中低溫(33～34℃)對(duì)急性窒息幾小時(shí)內(nèi)的神經(jīng)元具有保護(hù)作用。與此同時(shí),HIE的腦損傷機(jī)制也得到進(jìn)一步闡明。近幾年來(lái)亞低溫療法逐漸從實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物模型走向臨床試驗(yàn)研究階段,從小規(guī)模試驗(yàn)走向大型臨床隨機(jī)對(duì)照多中心研究。目前為止國(guó)外有 3家隨機(jī)對(duì)照多中心研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表,國(guó)內(nèi)也成立了由復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院主持,包括全國(guó)13個(gè)省市 16家醫(yī)院的隨機(jī)對(duì)照多中心研究試驗(yàn)[9]。3組國(guó)外已發(fā)表的和國(guó)內(nèi)尚在進(jìn)行中的隨機(jī)對(duì)照多中心研究初步結(jié)果均證實(shí) HIE后 6h內(nèi)開(kāi)始頭部或全身亞低溫治療 72h,可以顯著降低 HIE新生兒嚴(yán)重傷殘率的發(fā)生率,尤其是中度 HIE患兒。

2 亞低溫療法治療機(jī)制

大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明,在顱腦損傷時(shí)采用亞低溫療法可使增高的顱內(nèi)壓降低,有良好的腦保護(hù)作用;腦局部亞低溫有可能延長(zhǎng)腦梗死的溶栓時(shí)間窗。亞低溫能降低腦組織代謝,延長(zhǎng)因腦血流量不足所造成的腦損害的時(shí)間。亞低溫也可以降低維持組織細(xì)胞生存所必需的最低限度的腦血流量,可能的病理生理及生化機(jī)制包括減少谷氨酸的釋放,降低腦細(xì)胞的代謝,進(jìn)而保存了高能磷酸鹽;減少細(xì)胞內(nèi)酸中毒和乳酸聚集,保存了細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑,抑制了蛋白激酶抑制劑,促進(jìn)蛋白合成,降低白三烯的合成并且減少了血腦屏障的破壞和腦水腫及抑制了細(xì)胞凋亡等[10]。研究還發(fā)現(xiàn)亞低溫對(duì)腦血流有調(diào)節(jié)作用,可減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載,增加神經(jīng)元泛素的合成、促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的恢復(fù)等。

2.1 降低腦細(xì)胞代謝和減少細(xì)胞毒素聚集 亞低溫降低腦對(duì)葡萄糖和氧的代謝速率[11-12],減少缺血期間三磷腺苷 (ATP)的丟失和乳酸堆積,阻斷或延遲繼發(fā)性能量衰竭的發(fā)生,從而進(jìn)一步降低細(xì)胞毒素 (如興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、鈣離子、自由基、一氧化氮、炎性介質(zhì)等)大量聚集,起到保護(hù)神經(jīng)和減輕神經(jīng)元凋亡的作用[13]。

2.2 抑制神經(jīng)元凋亡 低溫降低代謝率,達(dá)到保護(hù)作用,但并不能完全解釋其作用機(jī)制。越來(lái)越多的證據(jù)表明亞低溫通過(guò)調(diào)控 p53、Bcl22、Bax以及天冬氨酸蛋白酶等凋亡相關(guān)基因的表達(dá),抑制細(xì)胞凋亡而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。

2.3 其他神經(jīng)保護(hù)作用 亞低溫還可以保護(hù)血腦屏障,減輕腦水腫[14];改變遺傳信息的傳遞,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的恢復(fù),減少腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的破壞,促進(jìn)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù);減輕彌漫性軸索損傷;改變后各種酶的活性,減輕缺血性神經(jīng)元損傷;調(diào)節(jié)損傷后鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶的活性,促進(jìn)缺血再灌注后期蛋白質(zhì)的合成。

總之亞低溫可抑制 HIE后生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的許多環(huán)節(jié),這與某些藥物僅僅是靶向腦損傷過(guò)程中某一個(gè)環(huán)節(jié)的作用機(jī)制是不同的。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)低溫對(duì)血壓、血氧分壓、二氧化碳分壓、血 pH值和血糖無(wú)影響或影響極低,對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心、肺、腎、小腸也未見(jiàn)明顯病理性損害,說(shuō)明低溫并不增加其他組織器官的損害,因此在圍缺血期和缺血后期以及乏氧-缺血性腦損害時(shí)采用亞低溫療法是有益的。

3 溫療法治療實(shí)施方法

目前新生兒亞低溫療法的降溫方式主要有 3種:選擇性頭部降溫、全身降溫與頭部降溫聯(lián)合輕度全身降溫。3種方法均有報(bào)道,哪種方法更適合治療新生兒仍有爭(zhēng)議。選擇性降低腦部溫度,一方面避免了全身體溫下降導(dǎo)致硬腫癥的發(fā)生,另一方面達(dá)到了保護(hù)腦細(xì)胞的目的,但欲要降低深部皮質(zhì)和丘腦溫度 2～3℃,則腦表面溫度可能需要降低 10℃左右,因此選擇性頭部降溫能否有效降低深部腦組織溫度,達(dá)到與全身性亞低溫同等的神經(jīng)保護(hù)作用尚有爭(zhēng)議;全身降溫較易使腦溫達(dá)預(yù)定的溫度,但由于腦內(nèi)溫度梯度消失而可能存在較多潛在性的不良反應(yīng),故目前較少應(yīng)用;頭部低溫聯(lián)合輕度全身低溫,即頭部低溫通過(guò)低溫帽獲得,同時(shí)應(yīng)用遠(yuǎn)紅外限制全身降溫程度,這樣既保證了大腦深部的溫度降低 (33～34℃),又不至于全身溫度太低 (34～35℃),目前認(rèn)為是比較理想的方法。另最新的方法還有介入技術(shù)的血管內(nèi)降溫[15]。降低體溫有多種方法,包括降溫毯或降溫儀、胃內(nèi)注入冰水、腹腔灌洗和體外泵等。新生兒目前國(guó)內(nèi)較常用的是采用冰帽及降溫毯等方法。國(guó)內(nèi)較多選擇頭部降溫聯(lián)合輕度全身降溫,具體可用覆蓋于頭部的螺旋管帽,利用水泵注入約 10℃的循環(huán)水使頭部降溫。維持鼻咽溫度約 34℃,另用伺服加溫器置于腹部以維持直腸溫度 (35±0.12)℃,因新生兒頭顱相對(duì)面積大,頭皮循環(huán)對(duì)寒冷無(wú)收縮應(yīng)答,選擇性進(jìn)行頭部降溫,將腦溫與軀干溫度保持在一定的溫度梯度范圍內(nèi),可降低全身降溫所致不良反應(yīng)[16]。

亞低溫療法的應(yīng)用時(shí)間問(wèn)題尚無(wú)統(tǒng)一的規(guī)定,取決于患者的多方面因素,比如患者的腦水腫情況、腦損傷的程度、顱內(nèi)壓增高的持續(xù)時(shí)間以及患者下丘腦損傷的程度等。多數(shù)報(bào)道認(rèn)為亞低溫療法可采用 2～5d,經(jīng)過(guò)亞低溫治療后,復(fù)溫的速度過(guò)快對(duì)顱內(nèi)壓增高的患者非常有害,應(yīng)該用 10～12h以上的時(shí)間逐漸完成 (0.5℃/h),甚至更慢[17]。

4 具體指標(biāo)選定

4.1 選擇性腦部降溫最理想溫度是系統(tǒng)性或選擇性地降低腦部溫度 2～4℃至 32～34℃ (中度降溫),在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類實(shí)驗(yàn)中均顯示:在中風(fēng)、創(chuàng)傷或心搏停止后在一定程度上減輕組織損傷[18],且不良反應(yīng)更少。

4.2 降溫的最佳方式選擇性腦部降溫聯(lián)合輕度全身低溫更加吸引人,因?yàn)槟軠p少不良反應(yīng)并能降低腦部溫度到不同的程度[19]。整體降溫更容易發(fā)生不良反應(yīng)并且腦部溫度降低的程度不易達(dá)到。

4.3 低溫開(kāi)始的時(shí)間 在羊、豬和大鼠的實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重缺氧缺血后 2～6h開(kāi)始低溫是有效的。如果在損傷后 90min開(kāi)始有很好的神經(jīng)保護(hù)作用,在損傷后 5.5h開(kāi)始有部分的保護(hù)作用,而在損傷后 8.5h開(kāi)始則沒(méi)有作用。越早開(kāi)始低溫治療,則越容易成功。事實(shí)上,有研究顯示,在缺氧缺血后 6h以后或抽搐開(kāi)始后的低溫治療是沒(méi)有神經(jīng)保護(hù)作用[20]。

4.4 低溫維持的時(shí)間 6h在大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中只有部分或短暫的神經(jīng)保護(hù)作用[21]。延長(zhǎng)到 24～72 h甚至 4～5d的缺血后的低溫可減輕腦損傷并且提高行為能力[22]。低溫療法在已有的新生兒大型多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中均證實(shí),其近期是有效的,但是其遠(yuǎn)期效果目前暫缺乏資料,尚在進(jìn)一步研究中。

5 注意事項(xiàng)

亞低溫療法是有一定風(fēng)險(xiǎn)的,目前尚無(wú)足夠的證據(jù)推薦對(duì)窒息新生兒在復(fù)蘇后常規(guī)進(jìn)行亞低溫治療。Gluckman等報(bào)告234例中比較結(jié)果指出亞低溫對(duì)伴有 24h動(dòng)態(tài)腦電圖 (aEEG)極嚴(yán)重改變的 HIE患兒是無(wú)效的,而對(duì)伴有 aEEG不太嚴(yán)重改變的患兒則是有效的。因此對(duì)亞低溫的治療效果還需進(jìn)一步研究,本研究認(rèn)為亞低溫治療 72h可顯著降低 HIE新生兒嚴(yán)重傷殘率,尤其是中度 HIE患兒的傷殘率;對(duì)中度 HIE的患兒療效較好,對(duì)極重度 HIE的患兒療效不肯定,且使用時(shí)一定要考慮到風(fēng)險(xiǎn)和效益比,因在亞低溫治療過(guò)程中可以出現(xiàn)一些并發(fā)癥,例如多尿、電解質(zhì)紊亂 (低磷血癥、低鉀血癥、低鎂血癥)、心律失常、心功能不全、低血壓、機(jī)體抵抗力降低和全身感染 (尤其肺部感染)、酸中毒、血黏滯度升高 (溫下降 1℃,血黏滯度可上升 2%左右)、骨髓原始細(xì)胞 (NEC)和血小板減少,甚至循環(huán)衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血 (DIC)等等。文獻(xiàn)報(bào)道新生兒體溫 ＜30℃多有肺出血表現(xiàn),可能與左心輸出量下降,肺水腫和外周血血小板降低有關(guān);NEC與低溫造成腸道缺血有關(guān)。故臨床應(yīng)慎重使用,同時(shí)亞低溫療法只是腦損傷后早期救治的一種手段,治療期間必須同時(shí)給予鎮(zhèn)靜或麻醉治療,才能產(chǎn)生保護(hù)作用,若同時(shí)給予其他腦保護(hù)措施,可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用。且其他基礎(chǔ)醫(yī)療護(hù)理仍至關(guān)重要。

6 前景展望

在新生兒 HIE的治療上亞低溫療法是一項(xiàng)非常有前景的療法,研究已經(jīng)表明,亞低溫治療可以于新生兒窒息的復(fù)蘇后治療。無(wú)其他重要器官損傷或功能障礙的顱腦外傷 (包括腦干損傷),心肺復(fù)蘇后腦病,均可以考慮采用亞低溫療法。亞低溫療法的臨床應(yīng)用仍處于探索階段,目前其適應(yīng)證也沒(méi)有見(jiàn)到明確規(guī)定。因此盡管亞低溫療法在心肺腦復(fù)蘇中的腦保護(hù)作用已經(jīng)被越來(lái)越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所證實(shí),但實(shí)施的時(shí)機(jī)和持續(xù)的時(shí)間尚在進(jìn)一步研究之中。且適用于臨床的快速、有效的降溫儀器還有待于進(jìn)一步開(kāi)發(fā),亞低溫在心肺腦復(fù)蘇中的腦復(fù)蘇中的長(zhǎng)期效果,以及對(duì)預(yù)后的影響如何,尚不完全清楚,有待于進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證[23]。

1 虞人杰,葉鴻瑁.加強(qiáng)窒息復(fù)蘇培訓(xùn),為降低新生兒窒息病死率及傷殘率而努力 [J].新生兒科雜志,2005,20(1):3-6.

2 沈曉明.兒科學(xué) [M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:1.

3 馮澤康,李著算.努力降低新生兒死亡率及傷殘兒發(fā)生率 [J].中華兒童保健雜志,1994,2(1):5-7.

4 岳翠英,孟小春,呂璇,等,重度窒息新生兒臟器損害等程度及序列 [J].臨床醫(yī)學(xué)雜志,2002,20(11):675-676.

5 Bancalari E.Corticosteroids and neonatal chronic lung disease[J].Eurj Pediatr,1998,157(suppl 1):31-37.

6 Miller JA,M iller FS.Effects of drugs and anaestheticson reanima2tion of ice2cold m ice[J].JPhysiol,1958,140(1):23-24.

7 Westin B,Miller JA,Nyberg R,et al.Neonatal asphysia pallida treated with hypotherm 2ia alone orwith hypotherm ia transfusion of oxygenated blood[J].Surgery,1959,45:868-879.

8 Laptook AR,Corbett RJ,Sterett R,et al.Modest hypothermia provides partial neurop rotection for ischemic neonatal brain[J].Pediatr Res,1994,35(4 Pt 1):436-442.

9 選擇性頭部亞低溫治療新生兒 H IE多中心協(xié)作組.亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病臨床多中心研究階段性療效分析 [J].中國(guó)循證兒科雜志,2006,1(2):99-105.

10 Laptook AR,Corbett RJT.The effects of temperature on hypoxic ischemic brain injury[J].Clin Perinat,2002,29:623-629.

11 Sutton LN,Clark BJ,Norwood CR,et al.Global cerebral ischem ia inpiglets under conditions ofmild and deep hypothermia[J].Stroke,1991,22(12):1567-1573.

12 KaderA,Frazzini VI,Barker CJ,et al.Effect ofm ild hypotherm ia on nitric oxidesynthesis during focalcerebral ischemia[J].Neurosurgery,1994,35(2):272-277.

13 Tooley JR,Satas S,Porter HS,et al.Head cooling with mild system ic hypotherm ia in anesthetized p iglets is neurop rotective[J].Ann Neurol,2003,53(1):65-72.

14 Maclellan CL,Davies LM,FingasMS,et al.The influence of hypothermia on outcome after intracerebral hemorrhage in rats[J].Stroke,2006,37(5):1266-1270.

15 Jaramillo A,Illanes S,Diaz V.Is hypothermia useful in malignant schem ic stroke?Current status and future perspectives[J].JNeurol Sci,2008,266(1/):128.

16 Gelman B,Schleien CL,Lohe A,et al.Selective brain coo lingin infantp iglets after cardiac arrest and resuscitation[J].Crit Care M ed,1996,24:1009-1017.

17 林旭星,曹惠琴,金紅梅,等.亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的護(hù)理 [J].福州總醫(yī)院學(xué)報(bào),2006,3(1):59.

18 Safar PJ.Therapeutic hypotherm ia after cardiac arrest[J].NEJM,2002,346:61223.

19 Laptook AR,Shalak L,CorbettRJT.Differences in brain temperature and cerebral bloodflow during selective head versus wholebody cooling[J].Pediatrics,2001,108:1103-1110.

20 Gunn AJ.Cerebral hypotherm ia for prevention of brain injury fo llowing perinatal asphyxia[J].Curr Op in Pediatr,2000,12(2):111-115.

21 Tow fighi J,Housman C,Heitjan DF,et al.The effect of focalcerebral cooling on perinatal hypoxic 2 ischemic brain damage[J].Acta Neuropathol,1994,87:598-604.

22 Higgins RD.Hypoxic ischemic encephalopathy and hypo thermia:a critical look[J].Obstetr Gynecol,2005,106(6):1385-1387.

23 蔡宏偉,程志剛,歐陽(yáng)文,等.亞低溫對(duì)復(fù)蘇后早期腦組織形態(tài)學(xué)和神經(jīng)功能的影響 [J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)雜志,1997,9(11):645.