重癥急性胰腺炎預(yù)防性使用抗生素的薈萃分析

陸婷娜 唐國(guó)都 易平 梁志海 徐應(yīng)龍 梁蘇東

·短篇論著·

重癥急性胰腺炎預(yù)防性使用抗生素的薈萃分析

陸婷娜 唐國(guó)都 易平 梁志海 徐應(yīng)龍 梁蘇東

重癥急性胰腺炎(SAP)占急性胰腺炎(AP)患者的10%～25%，病死率高達(dá)20%～30%。胰腺及胰周組織壞死感染是與病死率密切相關(guān)的獨(dú)立因素，40%～75%的SAP患者會(huì)繼發(fā)與細(xì)菌感染相關(guān)的并發(fā)癥[1]。20世紀(jì)70年代以來(lái)不斷出現(xiàn)預(yù)防性靜脈應(yīng)用抗生素與安慰劑效果比較的臨床研究，但結(jié)果不一致，且研究的樣本數(shù)少，無(wú)法明確預(yù)防性使用抗生素的效果。各指南在對(duì)SAP患者是否預(yù)防性應(yīng)用抗生素上未達(dá)成一致[2-3]。為此，本研究對(duì)SAP預(yù)防性使用抗生素的臨床效果進(jìn)行薈萃分析。

一、資料與方法

1．納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入國(guó)內(nèi)外1966年1月1日至2010年3月1日間發(fā)表的SAP患者預(yù)防性靜脈使用抗生素和安慰劑臨床效果比較的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)。SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)APACHEⅡ評(píng)分≥8；(2)Ranson評(píng)分≥3；(3)增強(qiáng)CT證實(shí)胰腺壞死面積≥30%，或Balthazar分級(jí)為D、E級(jí)；(4)血清C-反應(yīng)蛋白≥1200 mg/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠，年齡<18歲，慢性胰腺炎急性發(fā)作，外傷或手術(shù)后胰腺炎，ERCP術(shù)后胰腺炎，明確感染的胰腺炎，多臟器功能衰竭者，48 h內(nèi)可能病死者，惡性腫瘤或免疫缺陷者，對(duì)特定種類抗生素過(guò)敏、48 h內(nèi)使用過(guò)抗生素者。 終點(diǎn)指標(biāo)：胰腺壞死發(fā)生感染、胰外感染、開(kāi)放應(yīng)用抗生素(因感染被證實(shí)，具備應(yīng)用抗生素的明確指征)、手術(shù)及病死。

2．文獻(xiàn)檢索：系統(tǒng)搜索Pubmed，Cochrane Library和Embase收錄的標(biāo)題、摘要或關(guān)鍵詞包含“prophylaxis”,“antibiotic”,“severe acute pancreatitis”,中文檢索詞為“重癥急性胰腺炎”、“預(yù)防”、“抗生素”的所有文獻(xiàn)，由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選后獲取可能納入的RCT全文。若存在分歧，通過(guò)討論或征求第三方意見(jiàn)解決。應(yīng)用Jadad Score對(duì)RCT文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，≥3分為高質(zhì)量。

3．統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：所統(tǒng)計(jì)的二分類變量包括各終點(diǎn)指標(biāo)，使用STATA9.0軟件進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果以比值比(OR)及95%的可信區(qū)間(95%CI)表示。文獻(xiàn)間的異質(zhì)性將通過(guò)χ2檢驗(yàn)分析，P<0.10表明研究間存在明顯異質(zhì)性。如果異質(zhì)性存在，應(yīng)用以下一種或多種方法減少或消除異質(zhì)性對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的影響。(1)隨機(jī)效應(yīng)模型；(2)亞組分析；(3)剔除異質(zhì)性較大者再行敏感性分析。如不能合并統(tǒng)計(jì)，采取描述性分析。

二、結(jié)果

1．文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初篩出有關(guān)文獻(xiàn)323篇，剔除無(wú)關(guān)及非RCT文獻(xiàn)外，納入23篇，再排除抗生素應(yīng)用不規(guī)范的15篇、未報(bào)告終點(diǎn)指標(biāo)1篇，最終納入7篇[4-10],Jadad評(píng)分均≥3分。納入總病例數(shù)465例，其中預(yù)防性抗生素組230例，對(duì)照組235例?？股亟M患者給予為期5～21 d針對(duì)G-菌或廣譜抗生素、碳青霉烯類、喹諾酮類或頭孢三代，靜脈滴注；對(duì)照組不使用任何抗生素或僅使用安慰劑。研究對(duì)象基線特征及納入數(shù)據(jù)見(jiàn)表1和表2。

表1 基線特征(抗生素/安慰劑例數(shù))

注：“-”：文獻(xiàn)中無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

表2 來(lái)自各個(gè)研究的臨床結(jié)局原始數(shù)據(jù)

注：1：感染性胰腺壞死；2：胰腺外感染；3：開(kāi)放抗生素；4：手術(shù)治療；5：病死率，“-”：文獻(xiàn)中無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

2．臨床結(jié)局：7篇文獻(xiàn)[4-10]的抗生素組與安慰劑組的胰腺壞死感染的發(fā)病率無(wú)顯著差異(OR0.859, 95%CI0.525～1.405，P=0.545)，各文獻(xiàn)間異質(zhì)性不明顯(P=0.362)。胰腺外感染因各文獻(xiàn)間存在顯著異質(zhì)性(P=0.088)，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示抗生素組與安慰劑組間無(wú)顯著差異(OR0.659, 95%CI0.377～1.282，P=0.244)。進(jìn)一步進(jìn)行影響力分析和敏感性分析，根據(jù)影響力分析結(jié)果， R?kke等[7]的研究是可能造成異質(zhì)性的最大組分，在剔除該文獻(xiàn)后所做的分析結(jié)果仍然顯示兩組間無(wú)顯著差異(OR0.809, 95%CI0.523～1.251,P=0.341)。需中轉(zhuǎn)手術(shù)及病死例數(shù)在抗生素組與安慰劑組間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR1.148, 95%CI0.715～1.843,P=0.568；OR0.885, 95%CI0.487～1.608，P=0.688)，各文獻(xiàn)間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.582，P=0.859)。

4篇文獻(xiàn)[5-9]報(bào)道了開(kāi)放性應(yīng)用抗生素的信息，文獻(xiàn)間異質(zhì)性不明顯(P=0.55)。結(jié)果顯示預(yù)防性抗生素治療并沒(méi)有減少開(kāi)放應(yīng)用抗生素的發(fā)生(OR0.673,95%CI0.426～1.066，P=0.091)。

3．亞組分析：根據(jù)抗生素種類分為3組：碳青霉烯類組、喹諾酮類組、頭孢三代組。在胰腺壞死感染、胰腺外感染、手術(shù)、病死率方面，各亞組的兩兩比較均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與總體結(jié)果一致。4篇報(bào)告了開(kāi)放應(yīng)用抗生素的文獻(xiàn)包括碳青霉烯類、喹諾酮類兩個(gè)亞組，碳青霉烯類組在抗生素組與安慰劑組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，喹諾酮類組傾向預(yù)防性使用抗生素。

討論急性胰腺炎細(xì)菌感染的比例達(dá)40%～70%，人們寄望于早期應(yīng)用抗生素以降低感染的發(fā)生率和病死率。20世紀(jì)70年代最早的三個(gè)臨床研究[11]使用氨芐西林作為預(yù)防性抗生素的種類，但沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的治療作用。近年來(lái)，胃腸道細(xì)菌易位學(xué)說(shuō)使抗生素的選擇出現(xiàn)了重大的轉(zhuǎn)折，隨后的研究使用的抗生素都是對(duì)G-菌敏感或廣譜抗生素如亞胺培南、美羅培南、環(huán)丙沙星等，結(jié)果顯示抗生素能降低感染并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率10，12-14]。但另一些研究得出不一致的結(jié)果[4-6,8-9]。1999年，Golub等[15]對(duì)早期8項(xiàng)RCT行薈萃分析，結(jié)果顯示抗生素組的感染發(fā)病率和病死率顯著下降，但它包含早期3篇RCT的陰性結(jié)果，影響結(jié)果的正確性。2001年Sharma等[16]匯總3項(xiàng)RCT研究(140例)，抗生素組敗血癥的發(fā)生率下降21.1%，病死率下降12.3%，但總病例數(shù)少，可信程度不高。2006年Villatoro等[17]匯總5項(xiàng)RCT研究(294例)，抗生素組的病死率顯著低于對(duì)照組(6%比15.3%)，但兩組胰腺壞死感染率、手術(shù)率、胰腺外感染率和真菌感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)， 內(nèi)酰胺類抗生素能明顯降低胰腺感染率和病死率，而喹諾酮類抗生素和咪唑類抗生素?zé)o明顯效果。但該分析中的部分RCT沒(méi)有完全遵循嚴(yán)格科學(xué)的隨機(jī)化分組和盲法，對(duì)最后結(jié)果產(chǎn)生一定程度的影響。國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)(IAP)在2002年的會(huì)議共識(shí)中指出，SAP患者早期使用抗生素可降低感染發(fā)生率，但并不能提高生存率[18]。日本胰腺炎協(xié)會(huì)最新制定的指南(2010年)指出，預(yù)防性使用廣譜抗生素能在胰腺組織達(dá)到良好的濃度，可減少相關(guān)的感染并發(fā)癥的發(fā)生率(證據(jù)級(jí)別為B)，但預(yù)防性應(yīng)用抗生素的必要性仍然沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，這需要高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估[19]。

本薈萃結(jié)果顯示，抗生素組與安慰劑組間的感染發(fā)生率、開(kāi)放性應(yīng)用抗生素、中轉(zhuǎn)手術(shù)率、病死率等均無(wú)顯著性差異，結(jié)果表明預(yù)防性應(yīng)用抗生素?zé)o明顯效果，但亞組分析顯示喹諾酮類組傾向預(yù)防性使用抗生素。因此，尚需要更多大樣本高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.01.020

廣西自然科學(xué)基金(桂科自0728107)

530021 廣西南寧，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(陸婷娜、唐國(guó)都、梁志海)；廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(陸婷娜、易平)；廣西醫(yī)科大學(xué)(徐應(yīng)龍、梁蘇東)

唐國(guó)都，Email: tguodu02@yahoo.com.cn

2010-12-27)

(本文編輯：呂芳萍)