肺鱗癌蛋白質(zhì)組學(xué)研究現(xiàn)狀

曾劍 金龍玉 劉建新

肺鱗癌蛋白質(zhì)組學(xué)研究現(xiàn)狀

曾劍 金龍玉 劉建新

肺鱗癌的蛋白質(zhì)組研究是探析肺鱗癌發(fā)病機(jī)理的重要方法之一，能為肺鱗癌的臨床診斷、治療以及預(yù)后判斷提供重要信息。目前對(duì)肺鱗癌的蛋白質(zhì)組研究取得了許多成果，本文就此做一綜述。

肺癌；鱗狀細(xì)胞癌；蛋白質(zhì)組；診斷；預(yù)后

肺癌是目前全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，其中以鱗癌最為常見(jiàn)，約占全部肺癌例數(shù)的30%～50%。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的發(fā)展及其在肺癌研究中的應(yīng)用，對(duì)肺癌的蛋白質(zhì)組學(xué)研究取得了許多重要的成果。肺癌包括多種類(lèi)型，每種類(lèi)型的病因、機(jī)理及其分子生物學(xué)行為均有所不同，須分別予以研究探討，本文就現(xiàn)階段肺鱗癌的蛋白質(zhì)組學(xué)研究的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 肺鱗癌蛋白質(zhì)組學(xué)及其相關(guān)技術(shù)

肺鱗癌的蛋白質(zhì)組學(xué)研究是指應(yīng)用大規(guī)模蛋白質(zhì)分離和鑒定技術(shù)，研究肺鱗癌癌細(xì)胞在特定時(shí)間和空間上表達(dá)的基因組編碼的全部蛋白質(zhì)及其組成成分、表達(dá)水平和修飾狀態(tài)，以及蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用和聯(lián)系，從蛋白質(zhì)水平了解肺鱗癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)理，診斷、治療及其預(yù)后判斷提供客觀(guān)依據(jù)，主要包括結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)和功能蛋白質(zhì)組學(xué)研究。目前研究主要集中在前者，標(biāo)本大多取自活體肺鱗癌組織、體外培養(yǎng)的肺鱗癌細(xì)胞和人體血清。肺鱗癌的蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)包括蛋白質(zhì)分離技術(shù)、蛋白質(zhì)鑒定技術(shù)和生物信息學(xué)技術(shù)。蛋白質(zhì)分離技術(shù)常用的有雙向凝膠電泳(twodimensional gel electrophoresis，2-DE)；二維液相色譜(two-dimensional liquid chromatography，2D-LC)、二維毛細(xì)管電泳(two-dimensional capillary electrophoresis，2D-CE)、液相色譜—毛細(xì)管電泳(liquid chromatographycapillary electrophoresis，LC-CE)等技術(shù)，其主流技術(shù)是雙向凝膠電泳；蛋白質(zhì)鑒定技術(shù)主要有質(zhì)譜分析法(mass spectrometry,MS),窄pH梯度膠分離以及高靈敏度蛋白質(zhì)染色技術(shù)，其中質(zhì)譜分析法包括電噴霧質(zhì)譜技術(shù)(electrospray ionization,ESI)、基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(matrix-assisted laser desorption/ionization-time of flight-mass spectrometry,MALDI-TOF-MS)、表面增強(qiáng)激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(surface-enhanced laser desorption/ionization-time of flight-mass spectrometry,SELDI-TOFMS)，生物信息學(xué)是由計(jì)算機(jī)技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)技術(shù)和生命科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展相互融合而成的一門(mén)新學(xué)科,主要用于數(shù)據(jù)的收集、存儲(chǔ)、處理、構(gòu)建、搜索及研發(fā)等[1-2]。就目前來(lái)看，國(guó)外對(duì)于肺鱗癌的蛋白質(zhì)組學(xué)研究進(jìn)行得較少，我國(guó)在這方面的研究處于領(lǐng)先。

2 肺鱗癌發(fā)病機(jī)制與早期診斷的蛋白質(zhì)組學(xué)研究

2.1 活體組織肺鱗癌的蛋白質(zhì)組學(xué)研究

肺鱗癌的發(fā)病機(jī)制目前仍不是很清楚，從蛋白質(zhì)組學(xué)研究角度，了解到在肺鱗癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有一些新蛋白質(zhì)的出現(xiàn)，也有一些其它正常組織或癌組織中也存在，但在肺鱗癌組織中呈現(xiàn)顯著增多或減少的蛋白質(zhì)，這對(duì)于了解肺鱗癌的發(fā)病機(jī)制以及早期診斷肺鱗癌有很大的幫助。

黃英等[3]對(duì)肺鱗癌組織Wnt5a蛋白表達(dá)的研究表明，在鱗癌組織中Wnt5a蛋白表達(dá)明顯升高，Wnt5a蛋白表達(dá)與Wnt5a基因有相同趨勢(shì)，Ⅲ～Ⅳ期較Ⅰ～Ⅱ期增高，且吸煙患者的Wnt5a蛋白表達(dá)也較非吸煙患者為高。羅國(guó)安等[4]鑒定出了7個(gè)僅在肺鱗癌表達(dá)的蛋白，包括zinc finger protein 160、complex Ⅰ、MHC class Ⅰ antigen、KIAA1323 protein、ORF protein、CaMK-Ⅱ、gamma subunit；有如下蛋白表達(dá)量在肺鱗癌顯著增多: MPOC, hemoglobin mutant βchain，hemoglobin β chain，MnSOD，Prx-1，DJ-1，CB，similar to v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 1，Anti TNF-alpha antibody light-chain Fab fragment (2個(gè)) ERp29，CGI-145 protein mRNA，hemoglobinβ-subunit variant，immuno globulin kappachain VK-1，ADP-ribosyl cyclase 1，Ig kappa chain N IG2 precursor，CRT，DJ398G3.1，mutantβ-globin；有如下蛋白呈低表達(dá): serumalbumin，a-enolase -1，BiP protein，PD IA1，TPM2，TPM3， Vim，β-actin，Glx I，similar to hypothetical protein FLJ10830，SNAP，HSP27，neuropolypep tide h3，AK1，aldolase A。

SCC-Ag是腫瘤相關(guān)抗原(TA24)提純亞單位，是鱗癌細(xì)胞的一種特殊蛋白質(zhì)，正常組織含量極低[5]。在參與肺鱗癌組研究的患者中陽(yáng)性率為68.15%，表達(dá)水平為3127±2119，表明SCC-Ag可作為肺鱗癌與其它類(lèi)型肺癌的鑒別診斷指標(biāo)[6]。

通過(guò)對(duì)20例人肺鱗癌組織和配對(duì)的癌旁正常支氣管上皮組織進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究，湯參娥等[7]人找到差異蛋白質(zhì)點(diǎn)76個(gè)，對(duì)68個(gè)差異蛋白質(zhì)點(diǎn)進(jìn)行了肽質(zhì)量指紋圖分析，鑒定出一些與瘤基因、細(xì)胞周期調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等有關(guān)的肺鱗癌相關(guān)蛋白；研究并發(fā)現(xiàn)了肺鱗癌相關(guān)蛋白mdm2、c-Jun和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在人肺鱗癌組織中高表達(dá)，而在正常對(duì)照中均表達(dá)下調(diào)，結(jié)論成功鑒定了68個(gè)肺鱗癌相關(guān)蛋白。

吳曉英等[8]應(yīng)用脫氧膽酸-三氧醋酸(DOC-TCA)法提純支氣管上皮癌變各階段組織總蛋白質(zhì)，比較分析人支氣管正常上皮、鱗狀化生、典型增生和上皮浸潤(rùn)癌組織各7例的雙向凝膠電泳圖譜，鑒定出大量與細(xì)胞增生、分化和信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其中TPR repeat-protein 1能與熱休克蛋白(hsc70)的c端區(qū)域相互作用，抑制某些還原酶的活性；WAP14作為蛋白酶抑制子，它可能是抗擊入侵的微生物或調(diào)節(jié)內(nèi)源性蛋白水解酶，可能與鱗化后纖毛的防御能力喪失而機(jī)體以此代償有關(guān)；Folate receptor2具有調(diào)節(jié)組織的葉酸平衡及抗腫瘤作用；M-phase phosphoprotein 6對(duì)細(xì)胞分裂進(jìn)程有促進(jìn)作用；hnRNP G與hnRNP B1是同一家族成員，hnRNP B1在不典型增生與早早期肺癌中均過(guò)表達(dá)；TNF alpha induced protein 1能誘導(dǎo)和抑制多個(gè)基因表達(dá)，如通過(guò)抑制癌基因c-jun表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用。MTAPase參與嘌呤、多苯胺的代謝及與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)甲基化的活性有關(guān)。在上皮浸潤(rùn)性鱗癌組織中表達(dá)的N-myc-interactor(Nmi)是Mvc蛋白家族的新成員，此蛋白家族在細(xì)胞增生、分化和腫瘤轉(zhuǎn)型方面起著重要作用。在浸潤(rùn)癌組織中兩種蛋白R(shí)GS-R(Regulator of G-protein signaling 16)和Mitogen-activated protein kinase 10(JNK3)均為重要的信號(hào)傳導(dǎo)蛋白，其中RGS-R參與EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，P53對(duì)此種G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)子具有靶向性抑制作用；JNK3除調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)外，還是一種與神經(jīng)凋亡有關(guān)的蛋白激酶。該研究為進(jìn)一步探討肺鱗癌癌變機(jī)制，篩選肺鱗癌的特異性分子標(biāo)志物奠定了初步基礎(chǔ)。

李萃等[9]的另一項(xiàng)研究結(jié)果鑒定出一些共同的肺鱗癌相關(guān)蛋白質(zhì)，如原癌基因c-Jun、上游結(jié)合因子、鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白質(zhì)B亞單位樣蛋白、Rho相關(guān)的GTP結(jié)合蛋白R(shí)hoQ、mdm2、XEDAR等，發(fā)現(xiàn)它們?cè)诜西[癌發(fā)病中具有重要的作用，有可能是鱗癌潛在的分子標(biāo)志物。密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心在對(duì)16例肺鱗癌研究中發(fā)現(xiàn)了52個(gè)與其它類(lèi)型肺癌差異表達(dá)的蛋白質(zhì)點(diǎn)。其中32個(gè)蛋白質(zhì)點(diǎn)已被鑒定。該研究將有利于鑒定肺鱗癌新的早期診斷的分子標(biāo)志物[10]。

2.2 體外培養(yǎng)肺鱗癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)組學(xué)研究

體外培養(yǎng)細(xì)胞也是用來(lái)進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究的一種取材，其優(yōu)點(diǎn)就是細(xì)胞純度高，不存在干擾標(biāo)本檢測(cè)的其它組織。但體外培養(yǎng)細(xì)胞不足之處在于經(jīng)過(guò)多代培養(yǎng)后，子代細(xì)胞可能有蛋白質(zhì)的變化差異存在，影響研究結(jié)果。同時(shí)一些分泌蛋白被分泌到細(xì)胞外也無(wú)法精確測(cè)定。

Zhang等[11]選擇人肺鱗癌細(xì)胞系NCI-H226進(jìn)行2-DE分析研究，鑒定出28種肺鱗癌蛋白質(zhì),并建立了肺鱗癌NCI-H226細(xì)胞系的2D數(shù)據(jù)庫(kù)，該庫(kù)由127種蛋白質(zhì)組成，這是迄今為止最大的肺癌2D蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫(kù)之一，對(duì)肺鱗癌及其它類(lèi)型肺癌的進(jìn)一步研究提供了重要的線(xiàn)索。詹顯全等[12]對(duì)人肺鱗癌細(xì)胞系NCI-H 520雙向電泳圖譜中的60個(gè)蛋白質(zhì)點(diǎn)進(jìn)行PMF分析，初步鑒定了44個(gè)與細(xì)胞周期、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的蛋白質(zhì)。Li等[13]運(yùn)用血清蛋白質(zhì)組學(xué)分析法對(duì)人肺鱗癌細(xì)胞系HTB-182進(jìn)行生物標(biāo)記物篩選，鑒定出16種差異表達(dá)的蛋白質(zhì)。

2.3 血清肺鱗癌蛋白質(zhì)組學(xué)研究

血清的蛋白質(zhì)組學(xué)研究相對(duì)于組織的蛋白質(zhì)組學(xué)研究而言，難度要大。主要原因在于血清中蛋白質(zhì)豐富，干擾大，存在大量高豐度的蛋白質(zhì)，而所要研究的目標(biāo)蛋白質(zhì)在血清中的豐度可能極低，蛋白質(zhì)分子量極少，難以檢測(cè)到，因此血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究對(duì)儀器設(shè)備的要求更高，以前所采用的血清蛋白質(zhì)組研究方法只能獲得一些豐度高的蛋白質(zhì)，目前最新的、敏感度較高的血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究采用的方法主要為SELDI(Surfaced Enhanced Laser Desorption／Ionization)蛋白質(zhì)芯片技術(shù)。它具有快速、簡(jiǎn)單、敏感、樣本用量少等優(yōu)點(diǎn)[14]。

采用以腫瘤免疫學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)有機(jī)地結(jié)合為基礎(chǔ)的血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究體系(SERPA),李萃等[15]成功鑒定出14個(gè)肺鱗癌相關(guān)抗原,利用IPG雙向電泳分離人肺鱗癌組織及癌旁正常支氣管上皮組織的總蛋白質(zhì)，以識(shí)別差異表達(dá)的蛋白質(zhì)；應(yīng)用質(zhì)譜儀得到相應(yīng)的肽質(zhì)指紋圖譜，鑒定出一些瘤基因、細(xì)胞周期調(diào)控、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等有關(guān)的蛋白質(zhì)，包括α-烯醇酶及其異構(gòu)體、前B細(xì)胞增強(qiáng)因子前體、細(xì)胞角蛋白10、二硫化物異構(gòu)酶ER60前體、ATP合酶β鏈、磷酸丙糖異構(gòu)酶及其異構(gòu)體、磷酸甘油酸變位酶1、果糖二磷酸醛縮酶、膜聯(lián)蛋白A2、鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白質(zhì)β亞單位樣蛋白、碳酰還原酶，它們均與肺鱗癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

戴嵩瑋等[16]驗(yàn)證并鑒定出在肺鱗癌病人血清淀粉樣蛋白質(zhì)SAA高表達(dá)，而且隨著病程的惡化，SAA的表達(dá)水平升高，CYFRA21-1屬角蛋白19片段，是非小細(xì)胞癌較有價(jià)值的血清腫瘤標(biāo)志物[17-18]，通過(guò)對(duì)鱗癌患者不同臨床分期血清兩種細(xì)胞角蛋白分子片段(TPS，CYFRA 21-1)及SCC-Ag的檢測(cè)結(jié)果比較可以看出鱗癌患者Ⅲ、Ⅳ期血清TPS，CYFRA 21-1及SCC-Ag水平及陽(yáng)性率明顯高于Ⅰ、Ⅱ期(P＜0.05)，而各期鱗癌患者TPS，CYFRA21-1的檢測(cè)陽(yáng)性率均高于SCC-Ag的檢測(cè)陽(yáng)性率[19]。趙兵等[20]通過(guò)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1在肺鱗癌中陽(yáng)性率極高，達(dá)84.8%，SCC在肺鱗癌組中陽(yáng)性率為37%。進(jìn)一步說(shuō)明SCC可作為肺鱗癌的鑒別指標(biāo)，有助于肺癌的病理分型。

聶贛娟等[21]通過(guò)對(duì)肺鱗癌患者及健康人血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究，識(shí)別了4條差異蛋白質(zhì)條帶，鑒定了29種非冗余的蛋白質(zhì)，其中一些蛋白質(zhì)可能是候選的肺鱗癌血清分子標(biāo)志物，該研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合珠蛋白-2(HP-2)在肺鱗癌患者血清中的表達(dá)水平高于健康人。

3 肺鱗癌預(yù)后判斷的蛋白質(zhì)組學(xué)研究

蛋白質(zhì)的差異表達(dá)也能對(duì)肺鱗癌的預(yù)后作一定的判斷，即通過(guò)檢測(cè)某種蛋白質(zhì)的表達(dá)增高或減低，來(lái)判斷腫瘤預(yù)后的好壞。這方面也取得了一些重要的成就。如羅國(guó)安等[4]鑒定出了24個(gè)與肺癌發(fā)生有關(guān)的蛋白，分別是：髓過(guò)氧化物酶異構(gòu)體(C)A鏈、錳過(guò)氧化物歧化酶A鏈、Peroxiredoxin 1、人主要組織相容性抗原Ⅰ、組織蛋白酶B、磷酸丙糖異構(gòu)酶、ADP-ribosyl cylase1、α-烯醇化酶21、β-原肌球蛋白2、Vimentin、β-肌動(dòng)蛋白、醛酮變位酶Ⅰ、熱休克蛋白27、神經(jīng)肽h3、凝結(jié)因子X(jué)、Galectin-1、醛縮酶A、MAP kinase 3b、p53相關(guān)蛋白、Cyclophilin A、血清白蛋白、BiP protein和血色素蛋白。從目前對(duì)肺癌臨床檢測(cè)和疾病愈后來(lái)看，Prx-1，CB，α-enolase，ADP-ribosyl cyclase，CRT，TPI，醛縮酶A(aldolase A)，HSP27等可用于肺鱗癌臨床診斷指標(biāo)，其活性上升預(yù)示著有不佳的預(yù)后。相反，BiP，Glx Ⅰ，MnSOD，TPM活性上升則預(yù)示了良好的預(yù)后。在對(duì)靶蛋白(酶)的尋找上，MAP激酶3b和GlxⅠ值得關(guān)注。張廷平等[22]發(fā)現(xiàn)在肺鱗癌中，NK細(xì)胞和DCs在腫瘤組織中的浸潤(rùn)數(shù)量與腫瘤患者的預(yù)后呈正相關(guān)，可作為判斷肺鱗癌預(yù)后的指標(biāo)之一，兩者聯(lián)合檢測(cè)意義較大，但兩者不是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。Engel等[23]發(fā)現(xiàn)肺鱗癌nm23 mRNA的表達(dá)高于癌旁正常組織，低分化癌高于中分化癌，nm23 mRNA高表達(dá)病例生存時(shí)間短。鄒偉等[24]在肺鱗癌研究中還發(fā)現(xiàn)，半年內(nèi)死亡組的p53蛋白陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于5年以上生存組；半年內(nèi)死亡組p16蛋白陽(yáng)性率則明顯低于5a以上生存組；nm23蛋白表達(dá)與患者預(yù)后關(guān)系不明顯。

4 肺鱗癌蛋白質(zhì)組學(xué)研究的發(fā)展前景

蛋白質(zhì)是基因表達(dá)的產(chǎn)物，理論上認(rèn)為，肺鱗癌細(xì)胞發(fā)生了多少基因突變，就有多少種肺鱗癌的細(xì)胞蛋白質(zhì)變化。目前對(duì)于肺鱗癌蛋白質(zhì)組學(xué)研究其難點(diǎn)仍在于對(duì)低豐度蛋白質(zhì)的提取與鑒定，這主要是對(duì)研究設(shè)備提出了新的要求。此外，雖然目前在肺鱗癌蛋白質(zhì)組學(xué)研究方面已經(jīng)鑒定出了不少差異蛋白質(zhì)，但這些蛋白質(zhì)相對(duì)于肺鱗癌的臨床診斷而言其特異性、敏感性有多大，仍有待我們作進(jìn)一步的研究。研究肺鱗癌的發(fā)病機(jī)制關(guān)鍵是在于從分子生物學(xué)角度進(jìn)行，隨著研究層次的更加精深發(fā)展和研究設(shè)備的不斷更新提升，對(duì)肺鱗癌的研究也將越來(lái)越廣泛。但對(duì)于肺鱗癌的總蛋白質(zhì)的提取仍是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程。相信在不久的將來(lái)，隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)于探索肺鱗癌的分子生物學(xué)事件及其發(fā)病機(jī)制必將變得更加清晰。

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The proteome study of lung squamous cell carcinoma (LSCC) is one of the methods to explore the mechanism of LSCC, and can provide much important information for clinical diagnosis、treatment and judging for the prognosis of LSCC. Till now there has much achievementscientific research in this field, here presenting an overview.

lung cancer; squamous cell carcinoma; proteome; diagnosis; prognosis

10.3969/j.issn.1009-4393.2010.12.020

410013 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院胸外科 (曾劍 金龍玉 劉建新)