抗高血壓藥物的應(yīng)用進展

高大昕，于海龍，王利江，王宏偉

（承德醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)系，河北承德 067000）

原發(fā)性高血壓是病因尚未十分明確而以高血壓為主要臨床表現(xiàn)的一種獨立疾病，主要見于中、老年人[1]。據(jù)國際高血壓學(xué)會發(fā)表的新聞公報說，全球大約有9.72億人患高血壓或血壓偏高癥，相當(dāng)于世界成年人口的26.4%,高血壓又是心、腦血管及心、腎功能衰竭等病變的主要危險因素，本文就目前世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的5大類抗高血壓藥[2]的應(yīng)用進展做一綜述。

1 利尿劑

包括噻嗪類、袢利尿劑和保鉀利尿劑三類。利尿劑能減少血容量，降低心輸出量，縮減細胞外液容量，使總外周阻力下降，血管對升壓物質(zhì)的敏感性降低。利尿劑50年前開始應(yīng)用于臨床，其在高血壓癥治療中的基礎(chǔ)地位早已得到公認(rèn)[3],目前仍然是WHO推薦的一線降壓藥。小劑量利尿劑(氫氯噻嗪<25mg/天)不影響血脂、血糖、電解質(zhì)平衡，能降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生與死亡，降壓療效確切，價格低廉，而且會達到與新型降壓藥物相似的療效。但大量應(yīng)用可引起血膽固醇、甘油三脂、血糖和尿酸等的升高以及HD-C和血鉀的降低，并會降低胰島素敏感性。這類藥臨床應(yīng)用較多的是氫氯噻嗪[4]，是我國基礎(chǔ)治療的降壓藥，聯(lián)合用藥時往往少不了它，并對骨質(zhì)疏松癥有利。

2 β受體阻滯劑

包括選擇性（β1)、非選擇性(β1與β2)和兼有a受體阻滯三大類。常用藥物有美托洛爾、比索洛爾、拉貝洛爾、普萘洛爾等。此類藥物通過阻斷心臟β受體、減少心輸出量和抑制腎臟β受體，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、減緩心律、降低血容量等作用而達到降壓目的。β受體阻滯劑降壓安全、有效[5]，主要用于輕、中度高血壓。對伴穩(wěn)定型心絞痛及不穩(wěn)定型心絞痛的高血壓型病人，首推使用β受體阻滯劑。β受體阻滯劑能明顯改善心功能低下病人的心臟功能，因此，β受體阻滯劑可作為治療心臟功能低下或心力衰竭的藥物。同時,β受體阻滯劑可降低心率，可用于治療合并快速型心律失常的高血壓。β受體阻滯劑不宜與鈣拮抗劑、多巴酚丁胺類合用。伴有支氣管哮喘、阻塞性肺氣腫、嚴(yán)重心動過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯等不宜使用。

3 鈣離子拮抗劑

是指阻滯細胞外鈣離子經(jīng)電壓依賴型L電通道進入血管平滑肌細胞內(nèi)[9]，減弱興奮收縮藕聯(lián)，降低阻力血管的收縮反應(yīng)性。鈣離子拮抗劑目前臨床應(yīng)用的主要分三類：①二氫吡啶(DHP)類:代表藥物硝苯地平，目前第一代的硝苯地平的短效制劑已較少應(yīng)用，臨床多使用其緩釋和控釋制劑或二、三代的尼群地平、氨氯地平等。②苯烷胺類:如維拉帕米、加洛帕米等。③苯噻氮唑類:代表藥物地爾硫卓。后兩類合稱非二氫吡啶(NDHP)類。鈣拮抗劑對血管有明顯舒張作用，主要舒張動脈，能舒張大的輸血管和小的阻力血管，其中冠脈血管對其較為敏感，增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，保護血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能完整，抗動脈硬化和抑制血管平滑肌增生，主要以DHP為主。鈣離子拮抗劑是作為治療高血壓最廣泛使用的藥物之一，降壓幅度較其他類降壓藥物大，長期服用控制血壓的能力和服藥依從性較好，用于各種程度的高血壓[7],且不影響血糖、血脂代謝，尤其適用高血壓并發(fā)穩(wěn)定型心絞痛的老年患者。目前已經(jīng)比較一致的看法是：鈣拮抗劑的短效制劑存在安全問題，F(xiàn)DA已對其提出了限制。近幾年許多研究及臨床試驗表明，長效和緩釋制劑能產(chǎn)生相對平穩(wěn)和持久的降壓效果，可降低心血管事件的發(fā)生，因此在使用該類藥物時應(yīng)合理、謹(jǐn)慎地選擇二氫吡啶類長效或緩釋制劑。多數(shù)學(xué)者主張心肌梗死患者使用鈣拮抗劑應(yīng)慎重。

4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

ACEI是公認(rèn)的一線高血壓藥物之一。ACEI的作用機制主要是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，降低血漿中的血管緊張素水平，進而擴張血管，起到降壓作用。ACEI分為三類：羥基類，如卡托普利；羧基類，有苯那普利、西拉普利、培哚普利和賴諾普利等；磷酸基類，福辛普利。ACEI不僅能安全、有效地降壓，而且對心、腦、腎具有重要的保護作用[8]。①逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)：ACEI為目前最有效的逆轉(zhuǎn)高血壓左室肥厚的藥物，而且能降低心力衰竭患者病殘率和病死率。②腎臟保護功能：目前,ACEI在治療腎性高血壓、慢性腎小球腎炎、慢性腎功能衰竭及治療預(yù)防糖尿病腎病的作用上已得到肯定。ACEI可增加腎小球濾過率和腎血流量，降低高血壓伴糖尿病患者的蛋白尿，減緩肌酐清除率的下降，長期應(yīng)用可延緩糖尿病患者慢性腎衰竭的發(fā)生和發(fā)展。③防治動脈粥樣硬化：ACEI可減輕血管內(nèi)皮增生，抑制血小板釋放生長因子、成纖維因子和轉(zhuǎn)化因子，抑制低密度脂蛋白的氧化作用等，保護內(nèi)皮細胞，抑制平滑肌增生，防止血栓形成。長期應(yīng)用ACEI可防止動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。④緩解心肌梗死：ACEI可降低心肌梗死患者的病死率和復(fù)發(fā)率，被列為心肌梗死二級預(yù)防的基本治療藥物。⑤增加胰島素敏感性：胰島素敏感性降低是血壓增高的重要機制之一，ACEI可增加高血壓患者對胰島素的敏感性,減輕胰島素抵抗。另外，2003年5月14日《美國高血壓預(yù)防、檢測、評估和治療全國聯(lián)合委員會第7次報告》[9]也指出，ACEI尤適原發(fā)性高血壓合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性腎臟疾病和預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)等6項適應(yīng)證，ACEI常見副作用有刺激性干咳，發(fā)生率可達10%-20%。

5 血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑（ARB）

此類藥物選擇性地與AngⅡ的I型受體AT1結(jié)合，拮抗AngⅡ的作用，導(dǎo)致血壓下降。1994年底，在瑞典第一個AngⅡ受體拮抗型抗高血壓藥洛沙坦上市，它可以降低左心室的充盈壓和后負荷，因此，在減輕與改善充血性心衰方面與ACEI相類似。ARB起效緩慢，平穩(wěn)增強，一般在6-8周達到最大作用。ARB以其對AT1受體的高選擇性、僅作用于AngⅡ受體而對其它受體不產(chǎn)生作用的高特異性，以及無激動劑作用，口服有效、作用時間長、無ACEI副作用等優(yōu)點被廣泛認(rèn)可，在上市后的幾年間，即成為抗高血壓藥物的主打產(chǎn)品。ARB降壓作用與ACEI相似，且不引起干咳，可用于輕、中度原發(fā)性高血壓及使用ACEI療效不滿意或難以耐受ACEI不良反應(yīng)的高血壓患者。對合并糖尿病的患者推薦ARB作為一線治療用藥[10]，目前我國應(yīng)用較多的是氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦[11]。

6 聯(lián)合用藥

一般來說，小劑量聯(lián)合用藥可達到療效互補、減少不良反應(yīng)的目的，適合人群較廣，相對禁忌證較少。單藥增加劑量，降壓療效末必相應(yīng)按比例增加，而不良反應(yīng)會明顯增加[12]。目前，臨床常用臨床聯(lián)合用藥方案有如下幾種：

6.1 ACEI/ARB和利尿劑 ACEI/ARB通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)使外周阻力下降，利尿劑可減少血容量，兩者療效互補，利尿劑還可延長ACEI/ARB的作用時間，ACEI/ARB能減輕或抵消利尿劑引起的血鉀下降等一系列不良反應(yīng)。

6.2 β受體阻斷劑和鈣離子拮抗劑 鈣離子拮抗劑擴張小動脈，降低血管阻力，排鈉和降低血容量。β受體阻斷劑通過負性頻率和負性肌力減少心輸出量，兩者療效互補。鈣離子拮抗劑可抵消β受體阻斷劑引起的外周阻力增加，β受體阻斷劑可抵消鈣離子拮抗劑引起的交感神經(jīng)興奮，這兩種藥都有抗心絞痛作用，所以對并發(fā)穩(wěn)定型心絞痛的高血壓療效增強。

6.3 鈣離子拮抗劑和利尿劑 鈣離子拮抗劑的減少外周阻力和排鈉作用與利尿劑的排鈉和減少血容量作用達到療效互補，DHP類鈣離子拮抗劑和利尿劑都可以激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，不是好的聯(lián)合用藥方案，NDHP類鈣離子拮抗劑不會激活交感神經(jīng)，更適合與利尿劑聯(lián)合。利尿劑不能消除或減輕鈣離子拮抗劑引起的踝部水腫，ACEI/ARP擴張毛細血管后小靜脈，能夠減輕甚至完全抵消這一不良反應(yīng)。

6.4 ACEI/ARB和鈣離子拮抗劑 都能使外周血管阻力減少，因而有協(xié)同作用。ACEI/ARB能抵消鈣離子拮抗劑引起的踝部水腫和交感神經(jīng)興奮。鈣離子拮抗劑能夠抗心絞ACEI/ARB能抑制心肌重構(gòu)，減少蛋白尿，所以這一方案更適于心肌梗塞后有心絞痛和有蛋白尿的糖尿病腎病患者，并對血糖和脂代謝無影響。

6.5 β受體阻滯劑和利尿劑 β受體阻滯劑通過減少心輸出量而降壓，利尿劑通過減少血容量降壓，兩者有協(xié)同作用，β受體阻滯劑能夠抵消利尿劑的激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)作用，因此，這一方案尤適于高血壓并發(fā)心衰患者。但這一方案對代謝的影響也不容忽視，高血壓并發(fā)糖尿病、高血脂、痛風(fēng)患者不宜采用。

6.6 ACEI/ARB和β受體阻滯劑 β受體阻滯劑降低血漿腎素活性，使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅲ而減少，理論上能降低ACEI/ARB的療效，但此類藥物能夠抵消長期使用ACEI/ARB后缺少負反饋所引起的腎素分泌增加，此類方案應(yīng)用于高血壓尚待進一步積累經(jīng)驗。

6.7 ACEI和ARB 理論上ARB可以克服ACEI引起的血漿醛固酮逃逸，因此，兩藥合用可能有協(xié)同作用，并加強器官保護作用。目前，這一方案只用于重度高血壓，并作為治療重度心衰和蛋白尿患者的最后選擇。

目前，應(yīng)用廣泛、效果較好的降壓方案有[14]:ACEI/ARB加利尿劑、β受體阻斷劑加DHP鈣離子拮抗劑、NDHP鈣離子拮抗劑加利尿劑、ACEI/ARB加鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑加利尿劑。

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