緩控釋制劑的研究進(jìn)展

李 麗

（河南醫(yī)藥高級(jí)技工學(xué)校，河南開(kāi)封 475003）

緩控釋制劑的研究進(jìn)展

李 麗

（河南醫(yī)藥高級(jí)技工學(xué)校，河南開(kāi)封 475003）

文章介紹近年來(lái)國(guó)內(nèi)外緩釋控釋制劑的研究進(jìn)展，為緩控釋制劑提供參考。查閱了近10年來(lái)國(guó)內(nèi)外期刊中與藥物緩釋、控釋制劑有關(guān)的文獻(xiàn)并進(jìn)行綜述。近年來(lái)緩控釋制劑的發(fā)展有常用輔料在緩控釋制劑中的應(yīng)用進(jìn)展、新型藥用輔料在緩控釋制劑中的應(yīng)用進(jìn)展、緩控釋制劑技術(shù)研究進(jìn)展等。緩釋控釋制劑發(fā)展迅速,其研究發(fā)展具有廣闊的前景。

緩控釋制劑;新型藥用輔料;制劑技術(shù);研究進(jìn)展

緩釋、控釋制劑是以藥物的療效僅與體內(nèi)藥物濃度有關(guān)而與給藥時(shí)間無(wú)關(guān)這一概念為基礎(chǔ)發(fā)展的第三代劑型。緩(控)釋制劑能夠降低血藥濃度波動(dòng),減少給藥次數(shù),提高療效,降低不良反應(yīng),而且使用方便,同時(shí)相對(duì)于其他制劑，因其研究開(kāi)發(fā)周期短、資金投入少、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)小、技術(shù)含量高、利潤(rùn)豐厚而為制藥工業(yè)界所看重，是國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個(gè)十分重要的方向，因此越來(lái)越受到人們的廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)的藥理學(xué)研究表明：心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、關(guān)節(jié)炎、偏頭疼等都有晝夜節(jié)律性，例如哮喘、心肌梗死等多在凌晨發(fā)作，傳統(tǒng)的制劑不能在最危險(xiǎn)的時(shí)刻有效防治這些疾病的發(fā)生，而緩控釋制劑則可以克服傳統(tǒng)制劑的某些缺點(diǎn)。隨著科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展,新輔料、新材料、新設(shè)備和新工藝的不斷涌現(xiàn)及藥物載體的修飾等,更為藥劑工作者在緩控釋制劑領(lǐng)域的探索和發(fā)展提供了廣闊空間。目前其理論與技術(shù)發(fā)展日趨成熟,所研究的藥物品種和制劑類型都不斷增加和擴(kuò)大,涉及的領(lǐng)域也越來(lái)越廣泛,現(xiàn)將該制劑的研究進(jìn)展綜述如下。

一、常用輔料在緩控釋制劑中的研究進(jìn)展

1.多糖水凝膠在緩控釋制劑中的應(yīng)用

水凝膠(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分子后形成的溶脹交聯(lián)狀態(tài)的半固體,其具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。水凝膠與其他高分子聚合物的不同之處在于其顯著的溶脹性能,這主要是由于水凝膠中存在大量的親水基團(tuán),如 -OH、-CONH2、-COOH、-SO3H 等,因此能夠吸收并保持大量水分,不僅重量增加而且體積增大。水凝膠對(duì)低分子溶質(zhì)具有良好的透過(guò)性,自身具有優(yōu)良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。使用化學(xué)修飾的方法改變水凝膠的結(jié)構(gòu),可以調(diào)控水凝膠的溶脹度。另外,當(dāng)外界條件(pH、離子強(qiáng)度、溫度等)改變時(shí),經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的水凝膠可隨之發(fā)生相應(yīng)的變化。這些性質(zhì)使得水凝膠在藥劑學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。

Wichterle首次將水凝膠應(yīng)用于口服藥物釋放系統(tǒng),開(kāi)創(chuàng)了水凝膠藥用研究的新局面。近年來(lái),水凝膠的研究受到越來(lái)越多的關(guān)注,人們以其作為載體,采用一些特殊手段調(diào)節(jié)和控制凝膠內(nèi)藥物的擴(kuò)散和釋放速率,研制出了控釋、脈沖釋放、觸發(fā)式釋放等新型給藥系統(tǒng),從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)一些化學(xué)藥物及蛋白質(zhì)多肽類藥物的定位釋放。李欣等對(duì)瓜爾豆膠、以葡聚糖、果膠、殼聚糖、藻酸鹽等多糖為載體的藥物緩控釋系統(tǒng)進(jìn)行了介紹，以多糖類水凝膠為輔料的藥物制劑,經(jīng)口服給藥后具有緩控釋作用,尤其在結(jié)腸定位給藥方面,多糖類水凝膠更顯示出較好的緩控釋特性。

2.果膠及果膠鈣在緩控釋制劑中的應(yīng)用

果膠是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物組成的酸性多糖,分子量約在1030萬(wàn)之間,以分子中半乳糖醛酸的比例所表征果膠的酯化度或甲氧基含量的高低可將其分為高甲氧基果膠或低甲氧基果膠。隨著甲氧基含量的增大,果膠的溶解度隨之減小。果膠的鈣化衍生物果膠鈣是由果膠中游離羧基與鈣離子反應(yīng)而生成,果膠中的甲氧基含量越低,游離羧基越多,越容易與鈣離子反應(yīng)生成果膠鈣,隨著鈣化度的提高,果膠鈣的溶解度隨之降低。當(dāng)果膠中的甲氧基含量或果膠鈣的鈣化度足夠高時(shí),均不溶于水、酸堿及其他溶劑,只能被結(jié)腸內(nèi)的果膠酶所降解,產(chǎn)生一系列可溶性寡聚糖。利用果膠和果膠鈣的這些特性,近年來(lái)一些研究通過(guò)適當(dāng)控制果膠中甲氧基的含量和果膠鈣的鈣化度從而控制果膠和果膠鈣的溶解度,將其用于緩、控釋制劑,收到良好效果。Radai等將胰島素與果膠鈣、蛋白酶抑制劑及其他輔料相混合,干燥,壓成直徑為12 mm的果膠鈣單層片,能延緩胰島素的釋放,起到緩釋作用。

3.聚維酮在緩釋控釋制劑中的應(yīng)用

PVP在藥劑上應(yīng)用廣泛，常作黏合劑、崩解劑、增稠劑、助懸劑、分散劑、助溶劑、絡(luò)合劑、前體藥物制劑載體劑、成膜劑、包衣材料、控釋緩釋制劑的基質(zhì)等等。PVP為白色或乳白色,無(wú)臭或幾乎無(wú)臭、易流動(dòng)的無(wú)定形粉末,有吸濕性,性質(zhì)穩(wěn)定,易溶于水、甲醇、乙醇、丙二醇、氯仿等,不溶于乙醚和丙酮。5%溶液的pH值為3.0～7.0,熔點(diǎn)高,為265°C。米莉莉等報(bào)道以PVP為載體,用溶劑法將非諾貝特制成固體分散物,又以海藻酸鈉為輔料,制成水溶性凝膠骨架片,體外溶出試驗(yàn),結(jié)果表明,非諾貝特級(jí)釋片釋放機(jī)制符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型,有良好緩釋效果。朱金屏等報(bào)道以PVP與PVA為輔料制成的核黃素胃漂浮緩釋片能在體外緩慢釋放藥物,人尿排藥量試驗(yàn)表明該片的生物利用度是普通片劑的1.58倍。

4.卡波普在口服緩釋制劑中的應(yīng)用

卡波普作為骨架材料在緩釋制劑中的應(yīng)用研究,在國(guó)外起步于20世紀(jì)70年代末。20世紀(jì)90年代以來(lái),卡波普應(yīng)用日益廣泛?？úㄆ?carbopol)是由丙烯酸交聯(lián)聚合物與聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇的共聚物。目前,卡波普作為緩釋材料已應(yīng)用于多種藥物的緩控釋制劑,已有產(chǎn)品上市。已有報(bào)道的藥物:抗壞血酸(ascorbicacid)、異煙肼(isoniazid)、阿司匹林(Aspirin)、碳酸鋰等卡波普作為一種新型的高分子親水性材料,其良好的緩釋性能及其特殊的pH依賴型釋藥性質(zhì),具有廣闊的應(yīng)用前景,國(guó)內(nèi)也有多家研究單位著手這方面的研究與應(yīng)用。

5.乙基纖維素在緩控釋制劑中的應(yīng)用

乙基纖維素(EC)是纖維素鏈中的部分羥基被乙氧基取代的纖維素衍生物,是應(yīng)用最廣泛的水不溶性纖維素衍生物之一。近年來(lái),乙基纖維素在藥物制劑中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,在骨架型緩釋片、微丸、微囊、固體分散體及包衣制劑方面都可用乙基纖維素來(lái)制備緩釋劑型。Najib等用此法制備了磺胺嘧啶的EC固體分散物,體外溶出試驗(yàn)表明,這種固體分散物中藥物按零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放。Zhang等用噴霧干燥的方法制備了物反胺苯環(huán)醇樹(shù)脂緩釋微囊。

二、新型藥用輔料在緩控釋制劑中的應(yīng)用

藥物的緩、控釋劑型能否成功,與多種因素有關(guān),其中輔料的選擇很關(guān)鍵。輔料的成分、組成與結(jié)構(gòu)對(duì)藥物的釋放性能有很大的影響。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外藥學(xué)界不斷設(shè)計(jì)與合成新的藥用輔料來(lái)滿足現(xiàn)代藥劑學(xué)發(fā)展的需要。

1.聚酯類

聚酯類是一類無(wú)毒、具有良好生物相容性和血液相容性的生物降解材料,其中應(yīng)用最廣的有聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PL GA)、聚羥基乙酸(PL G)、聚羥基丁酸酯(PHB)等。趙瑞玲等采用乳化2溶劑揮發(fā)法制備了阿霉素聚乳酸微球,具有很好的控釋能力。近年來(lái),由微生物合成的可降解聚酯類材料如PHB及其共聚物聚羥基丁酸酯2羥基戊酸酯（PHBV）引起藥學(xué)界廣泛興趣。陳建海等以PHBV和D,L 2 PLA為藥物載體制備了緩釋地西泮2PHBVPLA微球,釋藥曲線的突釋效應(yīng)減少,釋放曲線接近于零級(jí)，具有良好的緩釋效果。

2.聚酸酐

聚酸酐是由二元酸與乙酸酐反應(yīng)生成的混合酸酐聚合物在高真空熔融條件下發(fā)生縮聚反應(yīng)、脫去乙酸酐而得到的產(chǎn)物。聚酸酐的降解表現(xiàn)為獨(dú)特的表面溶蝕特性,這是生物可降解材料使藥物以相對(duì)持續(xù)恒定速度釋放的重要條件。周志彬等以聚(二聚酸—癸二酸)共聚物[P(DA-SA)]為材料制備慶大霉素2聚酸酐緩釋藥棒,體外釋藥結(jié)果表明，該藥無(wú)突釋效應(yīng),具有明顯的緩釋作用,基本滿足長(zhǎng)效局部植入制劑應(yīng)用于骨髓炎治療的基本要求。

3.黃原膠

黃原膠 (xanthan gum)又名漢生膠,是由黃單孢菌屬微生物對(duì)糖發(fā)酵作用后提煉而成的一種生物高分子多聚糖,有良好的黏度與優(yōu)良的流變學(xué)特性,無(wú)毒、無(wú)藥理作用,對(duì)難溶性藥物和易溶性藥物皆具有良好的緩釋作用,少量的黃原膠即可顯著延緩藥物釋放,此適于制備劑量較大的緩釋制劑。池志強(qiáng)等分別采用濕法制粒和全粉末直接壓片制備了茶堿黃原膠親水骨架片,結(jié)果表明,黃原膠能有效地控制骨架片中藥物的釋放。

三、緩控釋制劑技術(shù)研究進(jìn)展

1.半固體骨架制劑技術(shù)在緩控釋制劑中的應(yīng)用

半固體骨架制劑技術(shù)目前在藥劑學(xué)領(lǐng)域主要應(yīng)用于制備緩控釋制劑及提高藥物生物利用度，是將具有流動(dòng)性的半固體狀態(tài)藥物及其載體裝入硬膠囊的一種新技術(shù),國(guó)內(nèi)稱之為半固體骨架(semi2solid matrix,SSM)制劑技術(shù)。這種劑型與傳統(tǒng)的固體制劑相比有許多優(yōu)點(diǎn):處方制劑具靈活性,藥物及輔料可以是液態(tài),也可以是半固體狀態(tài);處方簡(jiǎn)單,不需要潤(rùn)滑劑、助流劑、黏合劑、崩解劑等輔料;工藝簡(jiǎn)單,只需要將藥物和輔料混合后直接灌裝即可,是生產(chǎn)緩控釋制劑最簡(jiǎn)單的方法。另外,此種劑型能夠保證小批量生產(chǎn)與最后的大規(guī)模生產(chǎn)所得的產(chǎn)品在性質(zhì)上的一致性。目前使用最多的制備緩控釋制劑的方法是調(diào)整劑型中的劑量,但是這種方法只能用于以溶解或溶蝕為控釋機(jī)制的顆粒、微丸或者片劑的骨架體系。另外一個(gè)較常用的控釋藥物方法就是采用聚合物包衣技術(shù),即采用流化床或者其他的常規(guī)包衣器械將具有pH依賴性或非pH依賴性的聚合物對(duì)不同的劑型進(jìn)行包衣?，F(xiàn)在市場(chǎng)上的緩控釋劑型大多是采用上述技術(shù)所制備,可是對(duì)于那些低熔點(diǎn)或者在室溫下處于亞穩(wěn)態(tài)的藥物,則唯一能夠應(yīng)用的固體劑型就是軟膠囊,但軟膠囊的制備工藝相當(dāng)復(fù)雜。如果應(yīng)用SSM技術(shù),藥物可以液態(tài)、半固態(tài)或者糊狀形式裝入硬膠囊中,則較適合這些低熔點(diǎn)的物質(zhì)或低劑量的高效藥物以及對(duì)氧氣和濕度敏感的物質(zhì),并且還可以提高藥物的生物利用度。欲使SSM技術(shù)更加完善,我們應(yīng)找到更合適的高熔點(diǎn)脂肪酸酯?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種新型的以植物油為基質(zhì)的具有觸變性質(zhì)的載體,其組成是84%～95%的植物油、1%～9%的黏度調(diào)節(jié)劑及1%～15%的表面活性劑。這種載體在攪拌情況下呈流動(dòng)態(tài),當(dāng)攪拌停止后,則由流動(dòng)態(tài)變成半固體狀態(tài),這樣即使大劑量的藥物也能與基質(zhì)形成均一穩(wěn)定的分散體,所得劑型均勻性好,且穩(wěn)定,藥物不易從明膠膠囊中泄漏出來(lái)。

2.固體分散技術(shù)在緩控釋制劑中的應(yīng)用

固體分散體 (so lid dispersion,SD)系指藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等形式均勻分散在固態(tài)載體物質(zhì)中的體系,由Sek iguch i等于1961年首次提出。由于SD能夠增加一些難溶性藥物的溶解度和釋放速度、提高口服生物利用度,已受到各國(guó)學(xué)者普遍關(guān)注。近年來(lái)SD技術(shù)應(yīng)用于緩控釋制劑的研究日益增多用SD技術(shù)制備緩控釋制劑,按制備工藝分為兩種類型,一類是直接制成緩控釋型SD后制成緩控釋制劑;另一類則是制成速釋型SD后用緩控釋材料制成緩控釋制劑。近年來(lái)用SD技術(shù)制備的緩控釋劑型有混懸劑、緩控釋顆粒壓制片劑、制成多層骨架片劑、胃內(nèi)漂浮劑、膠囊劑、長(zhǎng)效滴丸劑等。Chen等用Eudragit RL作載體,乙醇溶劑蒸發(fā)法制備了米索前列醇緩釋顆粒型SDP。Dangp rasirt等以EC和殼多糖(chitosan)為混合載體,用冷凍干燥法制得雙氯芬酸鈉SDP。用該SDP、乳糖和淀粉甘醇酸鈉制備了緩釋膠囊劑。體外釋放度試驗(yàn)表明,該膠囊劑釋藥過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。

四、口服緩控釋制劑研究進(jìn)展

近年來(lái),隨著藥用高分子材料的廣泛應(yīng)用及給藥系統(tǒng)(drugdeliverysystem,DDS)研究的深入,口服緩控釋制劑(oral sustained or controlled release dosageforms)日益增多。該類制劑與傳統(tǒng)制劑相比,具有功效大,選擇性強(qiáng)和安全性好等特點(diǎn)。且由于其研究開(kāi)發(fā)周期短,經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)小,技術(shù)含量高,利潤(rùn)豐厚而為制藥工業(yè)界所看重,是目前緩P控釋制劑正發(fā)展成各具特點(diǎn)又相互結(jié)合的3種類型,即定速釋放、定位釋放和定時(shí)釋放。

1.定速釋放制劑

定速釋放制劑系制劑以一定速率在體內(nèi)釋放藥物,該速率與體內(nèi)藥物的吸收速率可能有一定相關(guān)性,但并不一定與之相等。定速釋放的制劑有骨架型緩控釋制劑、不溶性骨架緩控釋片、親水凝膠骨架緩控釋片、薄膜包衣緩控釋制劑、混合材料骨架緩、控釋片滲透泵型控釋制劑、包合物緩控釋制劑、單室滲透泵片、雙室滲透泵片干乳緩釋制劑、緩控釋固體分散體制劑、離子交換樹(shù)脂緩控釋制劑、緩控釋微囊和微球Berthod等在研制的WPO型乳劑中,加入親水性及親油性SiO2制成了一種新型的口服緩釋給藥體系——吸干乳。Horiuchi等將乙基CD與地爾硫卓制成包合物,研究發(fā)現(xiàn)其延緩釋藥作用與取代的乙基多寡有關(guān),經(jīng)口服呈緩釋效應(yīng),生物利用度提高約2倍。

2.定位釋放制劑

定位釋放制劑系在胃腸道適當(dāng)部位長(zhǎng)時(shí)間停留并釋放一定量藥物,以達(dá)到增強(qiáng)局部治療作用或增加特殊吸收部位對(duì)藥物吸收為目的一類制劑技術(shù)。定位釋藥系統(tǒng)有胃內(nèi)滯留給藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。近年來(lái)應(yīng)用流體動(dòng)力學(xué)原理制備的胃內(nèi)漂浮控釋制劑(片劑或膠囊),可通過(guò)延長(zhǎng)制劑在胃內(nèi)的滯留時(shí)間來(lái)改善藥物的定位釋放和吸收；常用親水凝膠和蠟質(zhì)等混合材料制成,其中有胃內(nèi)漂浮系統(tǒng)、胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)和胃內(nèi)滲透壓控釋系統(tǒng)等。結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)是近年來(lái)研究較多的定位釋放技術(shù),對(duì)于結(jié)腸疾病(慢性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌等)的治療及避免蛋白質(zhì)、多肽等藥物口服被胃腸蛋白酶破壞,增加藥物在腸道吸收有重要意義。

3.定時(shí)釋放制劑

定時(shí)釋放系統(tǒng)又稱脈沖釋放系統(tǒng),該系統(tǒng)不同于零級(jí)釋藥的控釋制劑,其目的不是維持穩(wěn)定的血濃藥度,而是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn),按生理治療需要定時(shí)單次或多次釋放藥物,能避免某些藥物因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性降低和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。定時(shí)釋放系統(tǒng)有膜控釋的定時(shí)給藥系統(tǒng)、滲透壓控釋定時(shí)釋藥系統(tǒng)、膨脹控釋定時(shí)釋藥系統(tǒng)。Pulsincap是已經(jīng)開(kāi)發(fā)出的一種帶水溶性凝膠塞的膠囊，可于服用后某一特定時(shí)間在結(jié)腸部位釋放。Pulsincap膠囊有一個(gè)水不溶性的膠囊體，在膠囊徑口上有一個(gè)水溶性凝膠塞，腸溶性蓋套在膠囊體上，腸溶性蓋在小腸中溶解后，凝膠塞暴露、吸水溶脹產(chǎn)生一個(gè)藥物釋放的滯后時(shí)間，當(dāng)膠囊體容不下溶脹了的凝膠塞時(shí)，凝膠塞從囊體中脫離，而將囊體中的藥物釋放出,因此Pulsincap膠囊是定位釋放技術(shù)與定時(shí)釋放技術(shù)的結(jié)合。目前國(guó)內(nèi)外正在研究的定時(shí)釋藥主要用于治療晚上或清晨發(fā)作的疾病，包括哮喘、心絞痛、高血壓、胃潰瘍、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

五、結(jié)論與展望

緩釋控釋制劑是近來(lái)發(fā)展較快的一種劑型,其優(yōu)點(diǎn)明確,用藥方便,使其成為研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn),目前緩控釋制劑正以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在藥學(xué)領(lǐng)域蓬勃發(fā)展,隨著藥物制劑關(guān)鍵技術(shù)和藥物新劑型研究的發(fā)展,緩控釋制劑已不僅是控制藥物的釋放速度,而是逐漸形成定位、定時(shí)、定速釋放等針對(duì)性更強(qiáng)的各個(gè)研究分支。可以預(yù)計(jì),緩控釋制劑必將在防病和治病中發(fā)揮更大的作用。

隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,各學(xué)科之間相互滲透、互相促進(jìn),新輔料、新材料、新設(shè)備、新工藝的不斷涌現(xiàn)和藥物載體的修飾、單克隆抗體的應(yīng)用等,更有利于緩釋、控釋給藥系統(tǒng)的發(fā)展與完善。研制有效適用的緩釋、控釋新劑型并制備成高質(zhì)量的制劑是現(xiàn)代醫(yī)藥工作者重要而艱巨的任務(wù)。

［1］魏鳳環(huán)，田景振，王懷忠.緩釋控釋技術(shù)［J］.中藥制藥新技術(shù)，2000，（9）：554-557.

［2］白仙娥，白靜等.緩控釋制劑的研究進(jìn)展及其臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)藥物與臨床，2004，（9）：701-703.

［3］李欣,周四元等.多糖類水凝膠在口服緩控釋制劑中的應(yīng)用［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào),2003(6):449-451.

［4］吳嘉怡,張鈞壽,胡林森.果膠及果膠鈣在緩、控釋制劑中的應(yīng)用［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2001，（2）：90-92.

［5］Rubinstein A,Radai R.In vitro and in vivo analysisof colon specificity of calcium pectinate formulations［J］.Eur JPharm Biopharm,1995,(5):291-295.

［6］殷放宙,蔡寶昌.聚維酮在緩釋控釋制劑中的應(yīng)用［J］.中成藥，2002，（7）：545-547.

［7］米莉莉,張少輝,孫淑英.非諾貝特緩釋片的研究［J］.華夏醫(yī)學(xué)，1996 ，（3）:260-261.

［8］朱金屏，佘勇，侯惠民.胃漂浮緩釋片研究核黃素胃漂浮緩釋片［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1995，（6）：249-250.

［9］鄭建津,沈慧鳳.卡波普在口服緩釋制劑中的應(yīng)用概況［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2002，（2）：84-86.

［10］Najib N,Suleiman MS.The kinetics of drug release from ethyl cellulose solid dispersions［J］.Drug Dev Int Pharm,1985,(12):216.

［11］Zhang ZY,Ping QN ，Xiao B ，et al.Micro encap sulation and characterization of tramadol2resin com plexes［J］.JControl Release，2000，66：107～113.

［12］趙瑞玲，丁紅，謝菌.阿霉素聚乳酸微球的制備及體外釋藥特性研究［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2004，（2）：74-75.

R9

A

1673-0046（2010）6-0180-03